Течение и исходы беременности у женщин с семейной средиземноморской лихорадкой

Цель. Изучить течение и исходы беременности у пациенток с семейной средиземноморской лихорадкой (ССЛ). Материалы и методы. Проведено обсервационное когортное исследование, сравнивающее исходы 251 беременности у женщин с CCЛ и 312 – без ССЛ. Группа женщин (4577 пациенток) репродуктивного возраста (18–49 лет) с подтвержденным диагнозом ССЛ была последовательно выбрана из регистра учета и сбора информации Центра медицинской генетики и первичной охраны здоровья (Ереван, Армения) за 1998–2018 гг., включающего в себя клинико-лабораторные и генетические данные 32 000 лиц армянской национальности, обследованных на наличие мутаций гена MEFV. Из них основную группу составили 211 пациенток с ССЛ. Критерии включения: завершение беременности или ее прекращение, акушерские осложнения, перинатальные исходы. Результаты исследования обрабатывались с помощью пакета прикладных программ SPSS Statistics 16.0. Для изучения возможной связи между определенным исходом и фактором риска в сравниваемых группах производилась обработка данных с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 4 и GraphPad Prism 5. Вычислялся коэффициент относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Результаты. Обнаружены следующие осложнения беременности, связанные с ССЛ: преждевременные роды (ПР, <37 недель) (ОР=1,9; 95% ДИ 1,2–4,4; р=0,036); эктопическая беременность (ЭБ) (ОР=1,5; 95% ДИ 1,1–2,7; р=0,018). Без осложнений у пациенток с ССЛ развивались 149 беременностей (59,3%) с 184 живорождениями (73,3%) (ОР=1,0; ДИ 0,9–1,0; р=0,811). У женщин без ССЛ – 190 беременностей (61,0%) с 231 живорождениями (74,0%). Существенных различий между группами относительно ранних (15,9% против 16,3% соответственно; р=0,326) и поздних выкидышей (1,6% против 3,2%; р=0,457), кесарева сечения (КС) (12,6% против 13,2%; р=0,794), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) (0,4% против 1,0%; р=0,431), синдрома задержки роста плода (СЗРП) (1,2% против 1,3%; р=0,930), преэклампсии (ПЭ) (3,2% против 3,2%; р=0,996), внутриутробной гипоксии плода (2,4% против 1,9%; р=0,699), антенатальной гибели плода (АГП) (2,4% против 3,5%; р=0,438), лечения бесплодия (24,7% против 23,7%; р=0,823) не обнаружено. Перинатальные исходы между группами были сопоставимы: низкие баллы по шкале Апгар (<7) на 1-й (1,6% против 2,5%; р=0,497) и 5-й минутах (0,5% против 0,4%; р=0,875), врожденные пороки развития (ВПР) (1,6% против 2,6%; р=0,431) и перинатальная смертность (ПС) (3,2% против 4,5%; р=0,438). У 75,3% пациенток с ССЛ средний материнский возраст в родах составил 19–35 лет по сравнению с 47,1% в контрольной группе. Женщины без ССЛ были старше (>36 лет – 51,2%; р<0,0001). Средний вес плода при рождении (2500–4000 г) был ниже в основной группе (64,2% против 80,2%; р<0,0001). Оценены исходы беременностей: 131 (52,2%) у пациенток, принимающих колхицин, и 120 (47,8%) – без колхицина/нерегулярный прием. Не выявлено различий относительно частоты ВПР, ПЭ, ПОНРП, СЗРП, АГП, ПС, поздних выкидышей, КС. Сохранение контроля над атаками ССЛ в 88,5% случаев и более благоприятные исходы беременности обнаружены при регулярном приеме колхицина: ранние выкидыши (13,7% против 18,3%; p=0,326); ПР (5,3% против 8,3%; p=0,121) и ЭБ (4,6% против 9,2%; p=0,225), но результаты не достигли статистической значимости. Заключение. ССЛ ассоциируется с повышением риска возникновения ПР, более низкого веса плода при рождении и ЭБ. Перинатальный исход сопоставим у пациенток с ССЛ и без нее. Лечение колхицином во время беременности у пациенток с ССЛ оказывает благоприятный эффект на клиническое течение заболевания и не влияет на исход беременности.

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) – это наследственное, генетически детерминированное аутовоспалительное заболевание с характерной клинической картиной в виде периодических приступов лихорадки и серозитов, которые могут привести к повышению сократительной функции матки и неблагоприятным исходам беременности [1]. Ген MEFV (Mediterranean FeVer) расположен на коротком плече хромосомы 16 (16р13,3) и состоит из 10 экзонов. Большинство связанных с ССЛ миссенс-мутаций находятся в экзонах 2, 3, 5 и 10. Основным препаратом в лечении ССЛ является колхицин. Воздействие ССЛ на репродуктивную систему и пожизненная колхициновая терапия вызывают обеспокоенность по поводу их влияния на исходы беременности. В конце прошлого столетия вышли в свет первые работы, посвященные изучению репродуктивной функции у пациенток с ССЛ [2–4]. Потенциальные осложнения ССЛ (амилоидоз), воздействие самого заболевания (субклиническое воспаление) и лечения (колхицин) могут серьезно повлиять на фертильность и беременность [1, 5, 6]. Особую озабоченность вызывает проблема исходов беременности у женщин с почечным амилоидозом, поскольку при этом повышается риск аборта, мертворождения или ухудшения функции почек [7–9]. В последние годы появились исследования, отмечающие умеренную тенденцию к лучшему исходу беременности у пациенток, получающих колхицин [5]. Согласно приведенным данным, прием колхицина следует продолжать во время беременности, поскольку отказ от лечения может усугубить симптомы и ухудшить прогноз рождаемости [5, 6, 10, 11]. Исследований, изучающих влияние ССЛ и колхицина на течение и исходы беременности, мало. Большинство публикаций представляют собой обзоры, в которых обобщены предыдущие результаты [12–15]. Поэтому мы решили изучить эту проблему среди наших пациенток в Армении.

Цель работы: изучить течение и исходы беременности у пациенток с ССЛ.

Материалы и методы

Проведено обсервационное когортное исследование, сравнивающее исходы 251 беременностей у женщин с CCЛ и 312 беременностей – без ССЛ (проведение исследования одобрено местным Этическим комитетом). В ходе исследования на первом этапе была сформирована группа (когорта) женщин из 4577 пациенток репродуктивного возраста (18–49 лет) с подтвержденным диагнозом ССЛ, которая последовательно выбрана из регистра учета и сбора информации Центра медицинской генетики и первичной охраны здоровья (ЦМГ), Ереван, Армения, за 1998–2018 гг. Регистр включал в себя клинико-лабораторные и генетические данные 32 000 лиц армянской национальности, обследованных на наличие мутаций гена MEFV. На втором этапе сформирована исследовательская группа с нарушениями репродуктивной функции: 211 пациенток, выбранных из числа женщин с подтвержденным диагнозом ССЛ, и 162 пациентки с неподтвержденным диагнозом ССЛ. Изучены течение и исходы беременностей в обеих группах. Критерии включения: завершение беременности или ее прекращение, акушерские осложнения, перинатальные исходы. Критерии исключения: возраст, выходящий за пределы репродуктивного (младше 18 и старше 49 лет), злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые и системные заболевания. На всех пациенток была заполнена большая карта, содержащая демографические, клинические и лабораторные исследования, а также результаты акушерско-гинекологического обследования, дородового наблюдения, методов родоразрешения и перинатальных исходов, внесенные в единую компьютеризированную перинатальную базу данных.

Диагноз ССЛ был подтвержден с использованием международных критериев Tel-Hashomer [16] и молекулярно-генетическим анализом 12 наиболее распространенных MEFV-мутаций в армянской популяции. Для каждого пациента была рассчитана степень тяжести заболевания, принимая во внимание возраст начала заболевания, частоту приступов, наличие артропатии, рожистую сыпь, протеинурию и почечные осложнения или плохую реакцию на прием колхицина. Выявлены 3 степени тяжести клинических проявлений ССЛ: легкая (2–5), средняя (6–9), тяжелая (>10) [16, 17].

Молекулярно-генетические методы диагностики ССЛ

Молекулярно-генетическое исследование выполнено под руководством заведующей лабораторией генетики аутовоспалительных заболеваний ЦМГ, д.б.н., проф. А.С. Айрапетян. Материалом для опре­деления мутаций гена MEFV служила цельная пери­ферическая кровь. Забор крови проводили из локтевой вены в специальные пробирки с EDTA для предотвращения свертывания крови и деградации ДНК. Для выделения ДНК использовались специальные наборы MOBIO laboratories (Ultra Clean Blood DNA Isolation Kit, USA). Мутации определялись методом мультиплексной амплификации участка ДНК, содержащего исследуемый ген, с реверс-гибридизацией полученных ампликонов, контролем в параллельном исследовании и визуализации мутаций с помощью ферментативной реакции (Vienna Lab FMF&SAA1 Assay).

Гиб...

Соцкий П.О.