Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированние контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»)

Распространенность хронического эндометрита (ХЭ) в общей популяции варьирует от 14,1 до 24,4%. ХЭ потенциально связан с неудачными репродуктивными исходами. Цель: Повысить эффективность комплексного лечения в прегравидарном периоде пациенток с ХЭ и нарушением репродуктивной функции с использованием комплекса экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов и оценить его влияние на частоту наступления беременностей, их течение и исходы. Материалы и методы: Дизайн – открытое проспективное рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах. Включены 2252 пациентки с ХЭ и бесплодием. Они были разделены на 2 группы (по 1126 человек); в группе I применяли антибактериальную (АБ) терапию и комплекс экзогенных природных противомикробных пептидов и цитокинов (Суперлимф), в группе II – только АБ. Выделены 2 подгруппы: в IА и IIА – в составе комплексной терапии пациентки получали гестагены, в IБ и IIБ – не получали. Результаты: Общая частота наступления беременности в течение 6 месяцев после лечения составила 44,9% против 26,1% в I и II группах соответственно, р=0,0001. Использование препарата Суперлимф и АБ способствовало увеличению шансов наступления беременности в 1,5 раза (ОР=1,58; 95% ДИ 1,40–1,78) по сравнению с терапией АБ вне зависимости от приема прогестерона. Прием Суперлимфа/прогестерона/АБ связан с увеличением частоты наступления беременности почти в 3 раза у пациенток с продолжительностью бесплодия 5 лет и более по сравнению с теми, кто получал только прогестерон/АБ – 19,6 против 11,2%, р<0,001 (ОР=2,91; 95% ДИ 1,55–5,47). Спонтанное наступление беременности наблюдалось в I группе у 33,7% пациенток, во II – у 17,4%, р=0,0001 (ОР=1,93; 95% ДИ 1,66–2,25), после ЭКО – у 11,2 и 8,5%, р=0,04 (ОР=1,31; 95% ДИ 1,02–1,69) соответственно. Показатель живорождения составил 37,3 и 21,1% соответственно, р<0,001 (ОР=1,77; 95% ДИ 1,55–2,03). Прием прогестерона в прегравидарном периоде у пациенток с ХЭ не способствовал увеличению частоты наступления беременности и живорождений. Комплекс Суперлимф/прогестерон/АБ способствовал снижению риска выкидышей в ранние сроки в 6,3 раза по сравнению с применением только АБ (ОР=0,16; 95% ДИ 0,08–0,33; р<0,001) и в 4,5 раза – по сравнению с прогестероном и АБ (ОР=0,22; 95% ДИ 0,11–0,44; р<0,001). На частоту выкидышей в поздние сроки ни один из вариантов лечения не оказывал статистически значимого влияния. Общая частота преждевременных родов в I и II группах составила 9,3 против 16,7% соответственно, р=0,04, с уменьшением риска рождения недоношенного ребенка в почти в 2 раза (ОР=0,56; 95% ДИ 0,38–0,81). Комплекс Суперлимф/прогестерон/АБ уменьшал риск преждевременных родов в 2,5 раза по сравнению с только АБ (ОР=0,39; 95% ДИ 0,23–0,66; р<0,001), а также способствовал снижению в 2 раза риска преэклампсии (ОР=0,51; 95% ДИ 0,28–0,93; р=0,004), гипоксии (ОР=0,49; 95% ДИ 0,25–0,96; р=0,05) и задержки роста плода (ОР=0,43; 95% ДИ 0,21–0,88; р=0,03). Заключение: Лечение ХЭ с использованием препарата «Суперлимф» в дозе 25 ЕД курсом 20 дней одновременно с АБ и прогестероном во вторую фазу цикла в прегравидарном периоде обладает высокой клинической эффективностью и увеличивает шансы наступления беременностей с улучшением их исходов – снижением риска преэклампсии, гипоксии и задержки роста плода, самопроизвольных выкидышей в ранние сроки, преждевременных родов и увеличением частоты живорождений по сравнению с пациентками, получавшими только АБ-терапию. Вклад авторов: Дикке Г.Б. – анализ результатов статистической обработки клинического материала и их интерпретация, поиск литературных источников, написание статьи и ее редактирование после рецензирования; Суханов А.А. – сбор клинического материала, формирование электронной базы данных; Остроменский В.В., Дикке Г.Б. – разработка концепции, дизайна и программы исследования, руководство в ходе исследования; Кукарская И.И. – организация исследования на клинической базе, проверка электронной базы данных на готовность к анализу. Конфликт интересов: Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов и гарантируют, что статья является оригинальной работой авторов. Финансирование: ООО «Биотехфарм» (Москва, Россия) предоставил образцы препарата «Суперлимф». Одобрение Этического комитета: Исследование получило положительное заключение локального Комитета по этике (окончательная версия протокола v 3.0 от 20 июля 2019 г.). Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. Для цитирования: Дикке Г.Б., Суханов А.А., Остроменский В.В., Кукарская И.И. Течение и исходы беременности у пациенток с хроническим эндометритом и нарушением репродуктивной функции, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» (рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах «ТЮЛЬПАН»). Акушерство и гинекология. 2023; 4: 132-144 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.74

Хронический эндометрит (ХЭ) характеризуется локальным воспалением слизистой оболочки матки инфекционной природы, инфильтрацией плазмоцитами стромы эндометрия и распространенностью в общей популяции от 14,1 до 24,4% [1, 2]. Исследования, проведенные за последнее десятилетие, выявили потенциальную связь между ХЭ и неудачными репродуктивными исходами. Так, ХЭ обнаруживается у женщин с бесплодием неясной этиологии с частотой 2,8–56,8%, с привычным невынашиванием беременности (ПНБ) – в 9,3–68,3% наблюдений, при повторных неудачах имплантации (ПНИ) – в 7,7–67,5% случаев [3–7]. У пациенток с ХЭ существенно ниже, по сравнению с женщинами без ХЭ, частота наступления беременности (30,8% против 63,0%) и живорождений (7,7% против 51,9% соответственно) [8]. McQueen D.B. et al. также отмечают меньшую частоту живорождений у пациенток с ПНБ (67,6% против 87,1% соответственно) [9]. Нарушения репродуктивной функции при ХЭ исследователи связывают с лейкоцитарной инфильтрацией и изменением рецептивности эндометрия в результате активации местной секреции цитокинов и хемокинов, нарушением децидуализации и васкуляризации эндометрия, измененной сократительной активностью матки [10].

В литературе отмечаются различные подходы к лечению ХЭ. За рубежом широко обсуждается антибактериальная (АБ) терапия заболевания, тогда как отечественные исследователи предлагают двухэтапный подход с проведением элиминации условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, а также снижением активности вирусов на первом этапе с последующим восстановлением морфофункционального потенциала эндометрия, гемодинамики и активности рецепторного аппарата – на втором [11, 12].

На сегодняшний день получены сведения об эффективности АБ-терапии ХЭ высокой степени доказательности. Систематический обзор и метаанализ (12 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ)) показали излечение ХЭ с помощью АБ в 87,9% наблюдений с показателем живорождения 62,4% [13]; метаанализ исходов ЭКО (10 РКИ) продемонстрировал увеличение частоты живорождений в 5 раз, что было сопоставимо с женщинами без ХЭ [14], а метаанализ (12 РКИ) убедительно показал, что у пациенток с излеченным ХЭ показатели частоты клинической беременности и коэффициента рождаемости были существенно выше по сравнению с пациентками с персистирующим ХЭ (отношение шансов (ОШ) 9,75 и 6,82 соответственно) [11].

В настоящее время исследования, изучающие возможность улучшения репродуктивных исходов у пациенток с ХЭ, во всем мире направлены на оценку взаимодействия микробиоты эндометрия с иммунной системой и активации иммунопатологических процессов как причины нарушений имплантации. Аутоиммунная природа ХЭ не находит подтверждения в современных исследованиях [15]. Напротив, обнаружено, что в эндометрии присутствуют иммунокомпетентные клетки (лимфоциты, Т-клетки хелперы и другие), которые секретируют цитокины, представляющие собой пептидные информационные молекулы, которые способствуют миграции макрофагов и натуральных киллеров (NK-клеток) из периферической крови к эндометрию. Повышенная секреция провоспалительных цитокинов Т-хелперами (Th) 1, вероятно, оказывает негативное влияние на имплантацию и инвазию клеток трофобласта. Преобладающая популяция Th2 (противовоспалительных) и Т-регуляторных (Treg) клеток, наоборот, способствует лучшему исходу беременности [16, 17]. Присутствие вирусов также вносит серьезные изменения в иммунный статус. Отмечаются увеличение числа цитотоксических NK-клеток, направленных на уничтожение клеток, пораженных вирусами, и активация клеток, экспрессирующих CD16+ (рецептор к иммуноглобулину G), продуцирующих цитокины и цитотоксические факторы к клеткам эндометрия и трофобласта, что создает условия, неблагоприятные для имплантации, и может препятствовать наступлению беременности или способствовать раннему выкидышу [18].

Нарушения функции иммунной системы и иммунных механизмов толерантности матери к полуаллогенному плоду считаются потенциально модифицируемыми причинами бесплодия, ПНИ и ПНБ [19]. Применение иммуномодулирующих средств в попытке добиться успешной беременности при данных состояниях рассматривается учеными как перспективное направление и активно изучается. Авторы систематического обзора и метаанализа 53 исследований, в которых применялись средства специфической иммуномодулирующей терапии, выполненного в 2022 г., пришли к заключению, что для некоторых подгрупп пациентов с бесплодием, ПНИ и ПНБ их использование может быть полезным [20]. Эффективность ряда иммуномодулирующих средств, используемых за рубежом, была оценена в сетевом метаанализе 16 РКИ среди пациенток с ПНИ. Эффективность была наилучшей при внутриматочном введении мононуклеарных клеток периферической крови (МПКП) в отношении живорождения (OШ=2,35) и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы – в отношении частоты имплантации (ОШ=2,81) по сравнению с другими средствами [21]. Другой сетевой метаанализ 21 РКИ продемонстрировал схожие оценки в повышении живорождения для МПКП (отношение рисков (ОР)=2,96), а также для препа...

Дикке Г.Б., Суханов А.А., Остроменский В.В., Кукарская И.И.