Текущий прогресс генетических и эпигенетических исследований детского церебрального паралича

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.6.94-101

01.07.2019
27

1) Пекинский педиатрический научно-исследовательский институт, Пекинская Детская больница, Столичный медицинский университет, Национальный центр детского здоровья, Пекин, Китай; 2) Больница Нанфан , Южный медицинский университет, 1838 Гуанчжоу да Дао Бэй, Гунагчжоу 510515, Китай; 3) Третья прикреплённая больница, медицинский университет Гуанчжоу, 63 Дуобао Lu, Гуанчжоу, Гуандун 510150, Китай; 4) Институт фундаментальных исследований штата Нью-Йорк по инвалидности в области развития, Нью-Йорк, США

Детский церебральный паралич (ДЦП) является гетерогенным состоянием, общей чертой которого является непрогрессирующая дисфункция движения и позы. Несмотря на широкое изучение, этиология ДЦП пока не понята. Считается, что в большинстве случаев ДЦП возникает вследствие внутриутробного повреждения развивающегося мозга. Всё больше данных свидетельствуют о том, что (эпи)генетические факторы могут в сумме отвечать за большое число случаев ДЦП. В этом мини-обзоре мы сосредоточимся в основном на генетических и эпигенетических аспектах последних достижений в понимании этиологии ДЦП.

Детский церебральный паралич (ДЦП) является серьезным неонатальным дефектом и значительным экономическим и социальным бременем, который затрагивает 2-3.5 живорождений на 1 000, с распространенностью 17 000 000 по всему миру [1—6]. По данным одного из китайских исследований, распространенность ДЦП составила 2,37 на 1 000 живорожденных в провинции Хэнань [3]. Клинические характеристики ДЦП неоднородны; несмотря на различную манифестацию, общим для разных случаев является непрогрессирующая дисфункция позы и управления движением. ДЦП может быть разделен на различные неврологические подтипы на основе того, какие именно конечности поражены, а также по степени наблюдаемых двигательных нарушений: спастическая диплегия, спастическая тетраплегия, спастическая гемиплегия, дискинетический или дистонический, атаксический, гипотонический, или смешанный. На основную подгруппу — спастических (диплегических, тетраплегических или гемиплегических) ДЦП — приходится 70—80% всех случаев ДЦП [1, 2].

Эпидемиологические исследования показали, что более одной трети младенцев с ДЦП родились в результате преждевременных родов, а еще 15% имели острую энцефалопатию после своевременных родов [7, 8]. Ранее считалось, что неблагоприятные факторы внешней среды, приводящие к асфиксии в родах, являются общими факторами для развития ДЦП. В настоящее время, однако, считается, что в большинстве случаев ДЦП развивается вследствие внутриутробного повреждения развивающегося мозга, и лишь некоторые случаи обусловлены исключительно тяжелой гипоксией или ишемией в родах. Многими исследователями признано, что ДЦП обычно возникает из-за внутриутробного нарушения (пренатально) в развитии головного мозга, особенно между 24-й неделей гестации и родами. Как генезис, так и неблагоприятные перинатальные клинические условия могут вносить свой вклад в этиологию ДЦП [1, 2]. Некоторые исследования позволяют предположить, что гипоксическая ишемия или эффекты пренатальной инфекции или воспаления могут привести к общему пути перинатальной травмы головного мозга, характеризующейся нейрональной эксайтотоксичностью, апоптозом и микроглиальной активацией в критический период развития. Между тем, все большее число свидетельств указывает на то, что генетические факторы могут быть ответственными за большое количество случаев ДЦП.

В этом мини-обзоре, исследуя последние идеи и выводы о патогенезе ДЦП, мы систематически рассмотрим комплексную этиологию ДЦП, особенно гетерогенность, лежащую в основе генетических вариантов, ассоциированных с этим состоянием или являющихся его причиной.

Ассоциация мутаций или изменчивости генов с ДЦП

Генетические исследования семейных и спорадических случаев ДЦП были проведены в основном для изучения изменений в уровнях последовательности ДНК. Большинство исследований генетической восприимчивости к ДЦП наиболее распространенных типов вариабельности, таких, как однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) и микросателлиты, проводились, как исследования ассоциаций с использованием аллель-специфичных микроматриц или масс-спектрометрии, или прямым секвенированием [9—20]. Например, Torres-Merino et al. изучали, повышается ли риск ДЦП при увеличении числа копий 2,5 тысяч пар нуклеотидов (ССТТТ)n - микросателлита в гене NOS2 и при замене C511T в промоторе гена IL-1B у пациентов с ДЦП после перинатальной гипоксическо-ишемической энцефалопатии [9]. Они обнаружили, что образованный в результате этого гаплотип (CCTTT)14/TT, может быть полезным маркером для идентификации пациентов с...

Список литературы

  1. Colver A., Fairhurst C., Pharoah P.O. Cerebral palsy. Lancet. 2014; 383(9924): 1240-9.
  2. Graham H.K., Rosenbaum P., Paneth N., Dan B., Lin J.P., Damiano D.L. et al. Cerebral palsy. Nat. Rev. Dis. Primers. 2016; 2: 15082. https://dx.doi.org/10.1038 / nrdp.2015.82.
  3. Yuan J., Wang J., Ma J., Zhu D., Zhang Z., Li J. Paediatric cerebral palsy prevalence and high-risk factors in Henan Province, Central China. J. Rehabil. Med. 2019; 51(1): 47-53. https://dx.doi.org/10.2340/16501977-2486.
  4. Wang F., Cai Q., Shi W., Jiang H., Li N., Ma D. et al. A cross-sectional survey of growth and nutritional status in children with cerebral palsy in west China. Pediatr. Neurol. 2016; 58: 90-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2016.01.002.
  5. Asgarshirazi M., Farokhzadeh-Soltani M., Keihanidost Z., Shariat M. Evaluation of feeding disorders including gastro-esophageal reflux and oropharyngeal dysfunction in children with cerebral palsy. J. Fam. Reprod. Health. 2017; 11(4): 197-201.
  6. Mei C., Reilly S., Reddihough D., Mensah F., Green J., Morgan P.L. Activities and participation of children with cerebral palsy: Parent perspectives. Disabil. Rehabil. 2015; 37(23): 2164-73.
  7. McIntyre S., Badawi N., Brown C., Blair E. Population case-control study of cerebral palsy: Neonatal predictors for low-risk term singletons. Pediatrics. 2011; 127: e667-73.
  8. Mallard C., Davidson J.O., Tan S., Green C.R., Bennet L., Robertson N.J., Gunn A.J. Astrocytes and microglia in acute cerebral injury underlying cerebral palsy associated with preterm birth. Pediatr. Res. 2014; 75(1-2): 234-40.
  9. Torres-Merino S., Moreno-Sandoval H.N., Thompson-Bonilla M.D.R, Leon J.A.O., Gomez-Conde E., Leon-Chavez B.A. et al. Association between rs3833912/rs16944 SNPs and risk for cerebral palsy in Mexican children. Mol. Neurobiol. 2019; 56(3): 1800-11. https://dx.doi.org/10.1007/s12035-018-1178-6.
  10. Shang Q., Zhou C., Liu D., Li W., Chen M., Xu Y. et al. Association between osteopontin gene polymorphisms and cerebral palsy in a Chinese population. Neuromolecular Med. 2016; 18(2): 232-8. https://dx.doi.org/10.1007/s12017-016-8397-7.
  11. Khankhanian P., Baranzini S.E., Johnson B.A., Madireddy L., Nickles D., Croen L.A., Wu Y.W. Sequencing of the IL6 gene in a case-control study of cerebral palsy in children. BMC Med. Genet. 2013; 14: 126. https://dx.doi.org/10.1186/1471-2350-14-126.
  12. Bi D., Chen M., Zhang X., Wang H., Xia L., Shang Q. et al. The association between sex-related interleukin-6 gene polymorphisms and the risk for cerebral palsy. J. Neuroinflammation. 2014; 11: 100. https://dx.doi.org/10.1186/1742-2094-11-100.
  13. Hollegaard M.V., Skogstrand K., Thorsen P., Nørgaard-Pedersen B., Hougaard D.M., Grove J. Joint analysis of SNPs and proteins identifies regulatory IL18 gene variations decreasing the chance of spastic cerebral palsy. Hum. Mutat. 2013; 34(1): 143-8. https://dx.doi.org/10.1002/humu.22173.
  14. Yu T., Xia L., Bi D., Wang Y., Shang Q., Zhu D. et al. Association of NOS1 gene polymorphisms with cerebral palsy in a Han Chinese population: A case-control study. BMC Med. Genomics. 2018; 11(1): 56. https://dx.doi.org/10.1186/s12920-018-0374-6.
  15. Shi W., Zhu Y., Zhou M., Ruan Y., Chen X., Chen X. Malectin gene polymorphisms promote cerebral palsy via M2-like macrophage polarization. Clin. Genet. 2018; 93(4): 794-9. https://dx.doi.org/10.1111/cge.13149.
  16. Bi D., Wang H., Shang Q., Xu Y., Wang F., Chen M. et al. Association of COL4A1 gene polymorphisms with cerebral palsy in a Chinese Han population. Clin. Genet. 2016; 90(2): 149-55. https://dx.doi.org/10.1111/cge.12723.
  17. O’Callaghan M.E., Maclennan A.H., Gibson C.S., McMichael G.L., Haan E.A., Broadbent J.L. et al. Genetic and clinical contributions to cerebral palsy: a multi-variable analysis. J. Paediatr. Child Health. 2013; 49(7): 575-81. https://dx.doi.org/10.1111/jpc.12279.
  18. Kallankari H., Huusko J.M., Kaukola T., Ojaniemi M., Mahlman M., Marttila R. et al. Cerebral palsy and polymorphism of the chemokine CCL18 in very preterm children. Neonatology. 2015; 108(2): 124-9. https://dx.doi.org/10.1159/000430765.
  19. Stoknes M., Lien E., Andersen G.L., Bao Y., Blackman J.A., Lie R.T., Vik T. Child apolipoprotein E gene variants and risk of cerebral palsy: Estimation from case-parent triads. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2015; 19(3): 286-91. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejpn.2014.12.017.
  20. Sun L., Xia L., Wang M., Zhu D., Wang Y., Bi D. et al. Variants of the OLIG2 gene are associated with cerebral palsy in Chinese Han infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Neuromolecular Med. 2019; 21(1): 75-84. https://dx.doi.org/10.1007/s12017-018-8510-1.
  21. Tüysüz B., Bilguvar K., Koçer N., Yalçınkaya C., Çağlayan O., Gül E. et al. Autosomal recessive spastic tetraplegia caused by AP4M1 and AP4B1 gene mutation: Expansion of the facial and neuroimaging features. Am. J. Med. Genet. A. 2014; 164A(7): 1677-85. https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.36514.
  22. Kruer M.C., Jepperson T., Dutta S., Steiner R.D., Cottenie E., Sanford L. et al. Mutations in γ adducin are associated with inherited cerebral palsy. Ann. Neurol. 2013; 74(6): 805-14.
  23. Jameel M., Klar J., Tariq M., Moawia A., Altaf Malik N., Seema Waseem S. et al. A novel AP4M1 mutation in autosomal recessive cerebral palsy syndrome and clinical expansion of AP-4 deficiency. BMC Med. Genet. 2014; 15: 133. https://dx.doi.org/10.1186/s12881-014-0133-2.
  24. McMichael G., Bainbridge M.N., Haan E., Corbett M., Gardner A., Thompson S. et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol. Psychiatry. 2015; 20(2): 176-82.
  25. Parolin Schnekenberg R., Perkins E.M., Miller J.W., Davies W.I., D’Adamo M.C., Pessia M. et al. De novo point mutations in patients diagnosed with ataxic cerebral palsy. Brain. 2015; 138(Pt 7): 1817-32.
  26. 26. McMichael G., Haan E., Gardner A., Yap T.Y., Thompson S., Ouvrier R. et al. NKX2-1 mutation in a family diagnosed with ataxic dyskinetic cerebral palsy. Eur. J. Med. Genet. 2013; 56(9): 506-9.
  27. Rainier S., Sher C., Reish O., Thomas D., Fink J.K. De novo occurrence of novel SPG3A/atlastin mutation presenting as cerebral palsy. Arch. Neurol. 2006; 63(3): 445-7.
  28. Tessa A., Battini R., Rubegni A., Storti E., Marini C., Galatolo D. et al. Identification of mutations in AP4S1/SPG52 through next generation sequencing in three families. Eur. J. Neurol. 2016; 23(10): 1580-7.
  29. Lerer I., Sagi M., Meiner V., Cohen T., Zlotogora J., Abeliovich D. Deletion of the ANKRD15 gene at 9p24.3 causes parent-of-origin-dependent inheritance of familial cerebral palsy. Hum. Mol. Genet. 2005; 14(24): 3911-20.
  30. Oskoui M., Gazzellone M.J., Thiruvahindrapuram B., Zarrei M., Andersen J., Wei J. et al. Clinically relevant copy number variations detected in cerebral palsy. Nat. Commun. 2015; 6: 7949. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms8949.
  31. Zarrei M., Fehlings D.L., Mawjee K., Switzer L., Thiruvahindrapuram B., Walker S. et al. De novo and rare inherited copy-number variations in the hemiplegic form of cerebral palsy. Genet. Med. 2018; 20(2): 172-80. https://dx.doi.org/10.1038/gim.2017.83.
  32. Mohandas N., Bass-Stringer S., Maksimovic J., Crompton K., Loke Y.J., Walstab J. et al. Epigenome-wide analysis in newborn blood spots from monozygotic twins discordant for cerebral palsy reveals consistent regional differences in DNA methylation. Clin. Epigenetics. 2018; 10: 25. https://dx.doi.org/10.1186/s13148-018-0457-4.
  33. Jiao Z., Jiang Z., Wang J., Xu H., Zhang Q., Liu S. et al. Whole‑genome scale identification of methylation markers specific for cerebral palsy in monozygotic discordant twins. Mol. Med. Rep. 2017; 16(6): 9423-30.
  34. Crowgey E.L., Marsh A.G., Robinson K.G., Yeager S.K., Akins R.E. Epigenetic machine learning: utilizing DNA methylation patterns to predict spastic cerebral palsy. BMC Bioinformatics. 2018; 19(1): 225. https://dx.doi.org/10.1186/s12859-018-2224-0.
  35. Xiao D., Qu Y., Pan L., Li X., Mu D. MicroRNAs participate in the regulation of oligodendrocytes development in white matter injury. Rev. Neurosci. 2018; 29(2): 151-60.
  36. Li H., Wang X.L., Wu Y.Q., Liu X.M., Li A.M. Correlation of the predisposition of Chinese children to cerebral palsy with nucleotide variation in pri-miR-124 that alters the non-canonical apoptosis pathway. Acta Pharmacol. Sin. 2018; 39(9): 1453-62.
  37. Kubota N., Yokoyama T., Hoshi N., Suyama M. Identification of a candidate enhancer for DMRT3 involved in spastic cerebral palsy pathogenesis. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 496(1): 133-9.
  38. Smith L.R., Pontén E., Hedström Y., Ward S.R., Chambers H.G., Subramaniam S., Lieber R.L. Novel transcriptional profile in wrist muscles from cerebral palsy patients. BMC Med. Genomics. 2009; 2: 44. https://dx.doi.org/10.1186/1755-8794-2-44.
  39. Smith L.R., Chambers H.G., Subramaniam S., Lieber R.L. Transcriptional abnormalities of hamstring muscle contractures in children with cerebral palsy. PLoS One. 2012; 7(8): e40686.
  40. Zogby A.M., Dayanidhi S., Chambers H.G., Schenk S., Lieber R.L. Skeletal muscle fiber-type specific succinate dehydrogenase activity in cerebral palsy. Muscle Nerve. 2017; 55(1): 122-24. https://dx.doi.org/10.1002/mus.25379.
  41. Smith D.D., Sagaram D., Miller R., Gyamfi-Bannerman C. Risk of cerebral palsy by gestational age among pregnancies at-risk for preterm birth. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; 1-5. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2018.1536745.
  42. Trønnes H., Wilcox A.J., Lie R.T., Markestad T., Moster D. Risk of cerebral palsy in relation to pregnancy disorders and preterm birth: A national cohort study. Dev. Med. Child Neurol. 2014; 56(8): 779-85.

Дата поступления 20.12.2018

Дата принятия в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Чэнь Шен, PhD, Пекинский педиатрический научно-исследовательский институт, Пекинская Детская больница, Столичный медицинский университет, Национальный центр охраны здоровья детей, 56 НАН-л-и-сХай Роуд , Пекин 10045, Китай, тел.: +861059616983. Электронная почта: shenchen1110@126.com.
Нанберт Чжун, MD, Институт фундаментальных исследований штата Нью-Йорк по инвалидности в области развития, 1050 Форест-Хилл-роуд, Статен-Айленд, NY 10314, США. Тел/Факс: (01) 7184945242/4882. Электронная почта: Nanbert.Zhong@opwdd.ny.gov

Для цитирования: Чэнь Шен, Нанберт Чжун. Текущий прогресс генетических и эпигенетических исследований детского церебрального паралича. Акушерство и гинекология. 2019; 6:94-101.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.6.94-101

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь