Терапевтический ангиогенез с применением факторов роста: современное состояние и перспективы развития

История использования терапевтического ангиогенеза для лечения ишемических заболеваний насчитывает уже более 15 лет. За время, прошедшее с момента первых работ, накоплено достаточное количество исследований, которые, зачастую отвечая на ранее поставленные вопросы, становились источниками новых задач, решение которых было необходимо для дальнейшего развития. В целях стимуляции ангиогенеза широкое распространение получили методы с применением факторов роста (VEGF, bFGF, ангиопоэтина-1 и др.), вводимых в пораженные ишемией ткани. При этом существует и ряд задач, касающихся повышения эффективности терапевтического ангиогенеза. В последние годы появилось много публикаций с описанием новых способов доставки, внедряются комбинированные подходы к ангиогенной терапии, разрабатываются животные модели ишемических заболеваний для применения в доклинических испытаниях. В настоящем обзоре проводится анализ результатов наиболее важных экспериментальных и клинических исследований по терапевтическому ангиогенезу. Кроме того, приводятся наиболее клинически значимые работы, предлагающие различные пути решения проблем, имеющихся в настоящее время.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют собой глобальные медицинские и экономические проблемы. По данным Всемирной организации здравоохранения, ССЗ, обусловленные нарушением кровообращения тканей и органов вследствие стенозирующего поражения сосудов, такие как ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт и ишемические заболевания нижних конечностей, в том числе обусловленные диабетической ангиопатией, являются ведущей причиной инвалидности и смертности населения трудоспособного возраста во всем мире. Например, по данным на 2008 г., в США на ССЗ приходится 32,8% ежегодных смертей [1].

Лечение ССЗ направлено на восстановление кровотока в ишемизированной ткани, при этом выбор методов лечения обусловлен тяжестью и локализацией нарушения кровоснабжения [2, 3]. Несмотря на развитие эффективных методов сосудистой хирургии, некоторые из них применимы только у отдельных больных, а существующие консервативные методы лечения зачастую оказываются неэффективными у тяжелых больных [2, 4, 5]. Одной из альтернатив в таких случаях является терапия ангиогенными факторами роста (АФР), направленная на стимуляцию роста новых сосудов в зоне ишемии, которая позволяет (иногда в сочетании с хирургическими методами) улучшить кровоснабжение, остановить дегенеративные процессы, стимулировать регенерацию и восстановить структуру и функцию поврежденного органа или ткани [6]. Эта стратегия была названа терапевтическим ангиогенезом и является одной из технологий регенеративной медицины, активно развивающейся за рубежом и в России [5, 7, 8]. В основе терапевтического ангиогенеза лежит стимуляция роста и ремоделирования сосудов в ишемизированных тканях с помощью введения рекомбинантных АФР или генетических конструкций для их экспрессии.

Ангиогенез и связанные с ним факторы роста как терапевтические мишени. Рост и образование сосудов в постнатальном периоде осуществляется за счет трех процессов: ангиогенеза, артериогенеза и васкулогенеза. Под термином «ангиогенез» понимают процесс формирования новых кровеносных сосудов из существующих за счет пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [9—12].

Основным стимулирующим фактором ангиогенеза является недостаток кислорода (гипоксия или ишемия) [13]. Система рецепции парциального напряжения кислорода включает факторы транскрипции из группы факторов, индуцируемых гипоксией (PHD-2, индуцируемые гипоксией факторы — HIF-1α, HIF-2α), которые стимулируют транскрипцию целого ряда АФР и других проангиогенных молекул [14].

При гипоксии наблюдается активация эндотелия, сопровождающаяся экспрессией протеаз, способных разрушать белки внеклеточного матрикса с последующей пролиферацией и миграцией клеток [15] и образованием незрелой сосудистой сети [16]. Вновь сформированные структуры удлиняются, ветвятся и формируют анастомозы, что приводит к возникновению капиллярной сети [17, 18]. В дальнейшем сформированные сосуды могут подвергаться ремоделированию, сопровождающемуся таксисом гладких мышечных клеток (ГМК) и перицитов с формированием сосудов разного калибра [19].

Помимо ангиогенеза несомненный вклад в восстановление кровоснабжения вносит артериогенез, который запускается преимущественно увеличением напряжения сдвига при острой окклюзии или критическом стенозе просвета магистрального сосуда [17, 18]. При увеличении напряжения сдвига происходит ремоделирование небольших шунтирующих артериол, которые приобретают выраженную артериальную морфологию. Причем показана важная роль пульсовидных колебаний давления для образования полноценного гладкомышечного слоя стенки сосуда [20].

В процессах ремоделирования ключевую роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП) различных типов, а также урокиназный активатор плазминогена (uPA) [21]. Последний помимо протеолитического разрушения базальной мембраны сосудов активирует различные факторы роста (фактор роста эндотелия сосудов — VEGF, фактор роста гепатоцитов — HGF и др.), которые являются митогенами для эндотелиоцитов, ГМК и перицитов [19, 21].

За счет сопровождающей артериогенез пролиферации ГМК и гипертрофии толщина медии увеличивается иногда в несколько раз [22], а объем всей коллатерали может увеличиваться от 2 до 20 раз [23].

Рост и состояние сосудов контролируются целым спектром молекул, что необходимо учитывать при использовании факторов роста для терапевтических целей [16]. Помимо прямых инициирующих стимулов (гипоксии, роста напряжения сдвига) существуют большие группы позитивных (стимулирующих) и негативных (стабилизирующих) регуляторов ангиогенеза. В постнатальном периоде стабильное состояние сосудов поддерживается балансом между активаторами ангиогенеза (факторами роста и цитокинами) и его ингибиторами (тромбоспондином, ингибиторами ММП и активаторов плазминогена, эндостатином и др.) [16, 24]. Сдвиг этого баланса в сторону активаторов, даже кратковременный, приводит к запуску ангиогенеза. Среди белков, способных запускать и поддерживать процессы роста сосудов, особого внимания заслуживают АФР, которые были предложены ...

Макаревич П.И., Рубина К.А., Дыйканов Д.Т., Ткачук В.А., Парфенова Е.В.