Терапия дислипидемии с применением инклисирана в серии случаев пациентов после трансплантации почки и печени

Актуальность. Гиперлипидемия – один из главных факторов развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, ведущих к гибели пациентов в отдаленном периоде после трансплантации почки или печени. Цель: оценить эффективность и безопасность применения препарата инклисиран у пациентов с трансплантированной почкой или печенью. Материал и методы. Проведено пилотное многоцентровое наблюдательное неконтролируемое исследование применения препарата инклисиран у 11 пациентов после трансплантации почки или печени. Препарат вводился подкожно в 1-й и 90-й дни. Эффективность оценивалась на основании снижения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и достижения уровня ЛПНП<1,4 ммоль/л в крови. Также изучалась динамика изменений триглицеридов (ТГ) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови. Безопасность оценивалась на основании жалоб, данных общего осмотра и места инъекции, уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, скорости клубочковой фильтрации, концентрации иммуносупрессивных препаратов в крови, частоты внеплановых обращений пациентов, связанных с острым нарушением функции трансплантированного органа. Биохимические показатели оценивались перед первым введением – 0 день (за один день до 1-й инъекции – 1-я точка), а также через 30 дней после 1-й инъекции (2-я точка), перед 2-й инъекцией (90-й день после 1-й инъекции – 3-я точка) и через 1 месяц после 2-й инъекции препарата (4 месяца после 1-й инъекции – 4-я точка). Критерии эффективности и безопасности определялись во 2–4-й точках. Результаты. Мы отметили статистически значимое снижение уровня ЛПНП (разница средних 4–1-й точек – 2,4 ммоль/л (95% ДИ: 1,7–3,2; р<0,001). Динамика уровней ЛПВП и ТГ была статистически незначимой (р=0,828 и р=0,248 соответственно). Четыре пациента получали монотерапию инклисираном и 7 – комбинированную (статины+эзетимиб+инклисиран). Вид терапии был статистически значимо связан с темпом снижения уровня ЛПНП (р<0,001 для взаимодействия факторов времени и терапии), но не уровней ЛПВП и ТГ (р=0,902 и р=0,299 соответственно). Выводы. Двукратное применение препарата инклисиран в исследуемой группе пациентов показало эффективность в снижении среднего уровня ЛПНП на 57,1% во всей группе (n=11), при этом у пациентов, находившихся на монотерапии инклисираном (n=4), – на 45,3% и комбинированной гиполипидемической терапии (n=7) – на 61,4%. Три (18,2%) пациента достигли уровня ЛПНП<1,4 ммоль/л. При этом не было выявлено признаков плохой переносимости препарата.

Введение

Трансплантация органов является эффективным и радикальным методом лечения терминальной (необратимой) острой или хронической стадии органной дисфункции [1]. Трансплантация почки считается оптимальным методом заместительной почечной терапии из-за многочисленных преимуществ функционирующего почечного трансплантата по сравнению с диализом [2]. Трансплантация печени – это единственный эффективный метод лечения терминальной стадии хронических заболеваний печени, фульминантной печеночной недостаточности, а также злокачественных новообразований печени [3].

Однако трансплантация почки или печени не обеспечивает обратного развития некоторых метаболических нарушений, которые возникают или прогрессируют после трансплантации на фоне постоянного приема иммуносупрессивных препаратов, а зачастую становятся причиной потери трансплантата или смерти пациента.

Одной из ведущих причин смертности в отдаленном периоде после трансплантации сόлидных органов являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вклад которых в заболеваемость и смертность после трансплантации печени растет и достигает 20% [4, 5]. Риск развития ССЗ после трансплантации печени в 3 раза выше, чем в общей популяции [6], и колеблется от 9% через 5 лет до 24% через 10 лет после операции [7]. В отдаленном периоде после трансплантации почки ССЗ являются первой причиной смертности реципиентов [8]. Следует учитывать, что наличие хронической почечной недостаточности 5-й стадии относит пациентов к категории очень высокого сердечно-сосудистого риска, который сохраняется и после трансплантации почки [9–11]. Клиническая картина ССЗ, наблюдаемая после трансплантации почки, во многом аналогична той, которая наблюдается у лиц, не подвергавшихся трансплантации [12]. Заболеваемость инфарктом миокарда составляет 5,6 и 11,1% через 1 и 3 года после трансплантации соответственно. Это примерно в 6 раз выше, чем в общей популяции [13]. Недавние данные Британского реестра почек показали, что годовая смертность, непосредственно связанная с ССЗ после трансплантации почки, снизилась за последние 10 лет [14]. Несмотря на это, ССЗ ответственны за 20–35% смертей после трансплантации почки [14, 15].

Первые результаты Framingham Heart Study, опубликованные в 1957 г., определили гиперхолестеринемию и артериальную гипертензию как факторы риска развития ССЗ [16]. В дальнейшем к традиционным факторам риска ССЗ были добавлены сахарный диабет (СД), курение, ожирение, а к нетрадиционным – снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<60 мл/мин/1,73 м2, протеинурия, анемия, гипертрофия левого желудочка [12].

На изменение уровня липидов крови влияют многочисленные факторы: генетическая предрасположенность [17], пищевые привычки, возраст [18]. Значимый вклад в развитие гиперлипидемии у пациентов после трансплантации сόлидных органов обусловлен применением иммуносупрессивных препаратов, которые продемонстрировали фармакодинамические свойства вызывать не только повышение уровня липидов (ХС ЛОНП, ХС ЛНП, ТГ) в крови, но и гипергликемию, артериальную гипертензию и протеинурию  [19]. Так, глюкокортикостероиды (ГКС) увеличивают уровни ЛПНП и ТГ на 50% [20], циклоспорин увеличивает уровень ЛПНП на 12–57%, а ТГ на 9–69% [21], такролимус (Tak) – второй представитель ингибиторов кальциневрина, способен увеличивать уровни ЛПНП на 3–40%, ТГ на 5–44% [22]. Другая группа иммуносупрессивных препаратов, применяемая после трансплантации сόлидных органов, – mTOR-ингибиторы (эверолимус, сиролимус). Они увеличивают уровни ЛПНП на 24–52%, ТГ на 27–96% [22]. Использование препаратов азатиоприна и микофеноловой кислоты не ассоциировано с нарушением липидного обмена.

Гиперхолестеринемия после трансплантации почки выявляется у 80% пациентов [23], после трансплантации печени – у 70% [24], а у 50% пациентов определяется гипертриглицеридемия [25].

В соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS) 2019 г. и клиническими рекомендациями «Нарушения липидного обмена», утвержденными Минздравом РФ в 2023 г. [26], решение о тактике лечения н...

60 мл/мин/1,73>

Кордонова О.О., Губарев К.К., Фролова Н.Ф., Светлакова Д.С., Восканян С.Э., Артюхина Л.Ю.