Терапия экзокринной недостаточности поджелудочной железы у детей, больных муковисцидозом, на примере применения препарата Креон

Представлены современные данные об этиологии и патогенезе муковисцидоза (МВ), обсуждаются возможности терапии панкреатической недостаточности, наблюдаемой при этом заболевании. Подчеркивается, что больным МВ с панкреатической недостаточностью заместительная терапия должна проводиться только современными высокоактивными микрогранулированными препаратами панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, из которых наиболее изученным является Креон. Рассматривается успешный опыт применения Креона в Российском центре МВ. Указывается, что из числа ферментных препаратов только в отношении Креона в России имеются доказательства эффективности и безопасности при длительном применении больными МВ всех возрастов, включая новорожденных.

Введение

Муковисцидоз (МВ; cystic fibrosis – кистозный фиброз) – наиболее частая наследственная полиорганная патология, характеризующаяся выраженной генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом. Благодаря ранней диагностике (в РФ с 2007 г. МВ вошел в Национальную программу по неонатальному скринингу) и новейшим терапевтическим технологиям, заболевание давно перестало быть чисто педиатрической проблемой во всем мире, включая Россию.

МВ – моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и имеющее обычно тяжелые течение и прогноз [1, 2]. МВ считают типичным аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. Ген, идентифицированный в 1989 г. и расположенный на длинном плече хромосомы 7 в области q31, относится к суперсемейству АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком. Он расположен на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал, а также участвует в регуляции других ионных каналов [1]. Белок CFTR, функционируя как цАМФ-зависимый хлорный канал, регулирует работу других хлорных и натриевых каналов, участвует в проведении воды и АТФ, а также выполняет ряд других важных функций [1, 3]. В связи с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять работу хлорного канала в клетке накапливаются ионы Cl– и внутрь клетки устремляются ионы натрия. Они в свою очередь выполняют роль насоса, что обусловливает усиленное всасывание воды из околоклеточного пространства. В итоге секрет большинства желез внешней секреции сгущается, затрудняется его эвакуация, в органах возникают вторичные изменения.

К настоящему времени в гене CFTR описано около 2000 мутаций и более 200 полиморфизмов (http://www.genet. sickkids.on.ca/cftr/), частоты которых широко варьируютcя в разных этнических группах. Мутации гена CFTR обычно подразделяют на 5 или даже 6 классов в зависимости от механизма, нарушающего функцию белка CFTR. Установлена четкая зависимость между недостаточностью внешнесекреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) и мутациями в гене CFTR. Однако связь между другими проявлениями МВ и CFTR генотипом неоднозначна. В частности, течение бронхолегочного процесса, в 90% случаев определяющее качество и продолжительность жизни больных МВ, напрямую не зависит от CFTR-генотипа. Считают, что за патологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отвечают гены-модификаторы: модулирующий локус хромосомы 19q13 (СFM1; мекониальный илеус), Ca2+-активированный канал проводимости калия (KCNN4), маннозосвязывающий лектин (MBL), АТ-α1 [4, 5]. В недавнем международном исследовании было установлено, что носительство Z аллеля в гене SERPINA1 является предрасполагающим фактором к развитию у больных МВ тяжелого поражения печени с портальной гипертензией [6].

При МВ в патологический процесс в той или иной степени вовлекается весь организм, но в большей степени – органы дыхания, ПЖ, печень, желчные пути, ЖКТ, потовые железы и половые органы у мужчин. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также системы пищеварения, прежде всего ПЖ и печени.

Панкреатическую недостаточность имеют 85–90 % больных МВ. Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. Из-за нарушенного анионного транспорта (основными анионами являются HCO3-и Cl-) у больных в белковый субстрат не поступает необходимое количество жидкости, он делается более вязким, и скорость его продвижения замедляется. В связи c этим белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. В результате панкреатические ферменты (ПФ), продолжающие вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани ПЖ. На более отдаленных стадиях этого процесса, часто уже на первом месяце жизни, тело ПЖ представляет собой скопление кист и фиброзной ткани – отсюда другое название заболевания: “кистозный фиброз”. Неминуемым следствием разрушения ПЖ становится нарушение переваривания и всасывания в ЖКТ, прежде всего жиров и белков. Помимо этого при МВ происходит нарушение выработки бикарбонатов. В отсутствие соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена МВ (IV и V классов) связаны с медленным развитием описанного выше хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции ПЖ в течение многих лет. В старшем возрасте примерно у пятой части больных развивается инсулинозависимый сахарный диабет [1, 7].

Коррекция панкреатической недостаточности при МВ

Больным МВ с панкреатической недостаточностью заместительная терапия должна проводиться только современными высокоактивными рН-чувствительная оболочка микросфер защищает панкреатин от разрушени...

Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов