Терапия пациентов с COVID-19: результаты оценки эффективности и безопасности включения препарата Ингавирин® в схему рекомендованной стандартной терапии в реальной клинической практике

Аннотация. Цель исследования – оценка эффективности и безопасности включения препарата Ингавирин® в схему рекомендованной стандартной терапии пациентов с COVID-19 в реальной клинической практике. Материал и методы. В проспективное неинтервенционное исследование включали пациентов стационара обоего пола в возрасте 18–75 лет с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID- 19 среднетяжелого течения, сопровождающегося характерными двусторонними изменениями в легких по данным компьютерной томографии (КТ) с необходимостью проведения кислородотерапии (категория 4, шкала ВОЗ). Длительность заболевания от момента появления первого симптома до приема первой дозы препарата исследования составляла ≤7 сут, период от момента госпитализации до приема первой дозы – ≤48 ч. До включения в исследование всем пациентам была назначена терапия COVID-19 – Ингавирин® в капсулах 90 мг и/или рекомендованная Минздравом России стандартная терапия (СТ) этого заболевания. Ингавирин® назначался по 2 капсулы (180 мг) в первые 3 дня и по 1 капсуле (90 мг) в последующие 4 дня 1 раз/сут. Оценка состояния пациента проводилась исходно (день -1/1 исследования), ежедневно в период лечения (2–7 дни), на 8, а также на 14±1 и 21±1 дни исследования очно или с помощью телефонного опроса, если пациент выписан из стационара. Результаты. В исследование было включено 80 пациентов (по 40 человек в каждой из двух когорт). Средний возраст участников исследования составил 58,15±10,5 лет (56,73±10,19 в когорте Ингавирин® + CТ, 59,58±10,75 в когорте СТ). Значимых различий в исходных демографических и клинических данных между когортами не выявлено (ANOVA, p <0,05). Время до наступления клинического улучшения, оцениваемое по стабильной в течение 48 ч нормализации температуры тела, частоты дыхательных движений и SpO2 (основной критерий эффективности терапии), значимо сокращалось при добавлении Ингавирина® к стандартной терапии: 4,5±0,925 и 7,1±1,037 дня соответственно (логранговый критерий Мантеля–Кокса: р=0,015; тест Бреслоу: р=0,007; тест Тарона–Уэра: р=0,007). Доля пациентов с клиническим улучшением в когорте Ингавирин® + СТ была значимо выше, чем в когорте СТ к 5-му дню терапии (89,2 против 64,1%; точный критерий Фишера, р=0,015). Среднее изменение (динамика) категории тяжести состояния по шкале ВОЗ утром и вечером в когорте Ингавирин® + СТ было значимо более выраженным, чем в когорте СТ (утром р=0,017; вечером р <0,001). Среднее время до достижения 3 категории и ниже по шкале ВОЗ составило 10,34±1,025 дня в когорте Ингавирин® + СТ и 14,96±0,974 дней в когорте СТ (логранговый тест: р=0,007; тест Бреслоу: р=0,002; тест Тарона–Уэра: р=0,003). Снижение тяжести состояния по шкале ВОЗ до 3 категории отмечалось у 44,4% пациентов когорты Ингавирин® + СТ и у 10,5% пациентов когорты СТ на 6-й день терапии (точный критерий Фишера, р=0,001). К 7-му дню лечения улучшение статуса пациента по шкале ВОЗ наблюдалось в 50% случаев в когорте Ингавирин® + СТ и в 18,4% – в когорте СТ (точный критерий Фишера, р=0,006). Среднее время до достижения ≤2 баллов по шкале оценки тяжести состояния NEWS в когорте Ингавирин® + СТ составило 5,233±0,847 дней, в когорте СТ – 7,797±1,080 дней (логранговый критерий Мантеля–Кокса: р=0,037; тест Тарона–Уэра: р=0,044). Доля пациентов с необходимостью кислородной поддержки к 6-му и 7-му дням терапии в когорте Ингавирин® + СТ составила 52,8 и 41,7% соответственно. В когорте СТ аналогичный показатель был значимо выше: 89,5 и 84,2% соответственно (точный критерий Фишера, р=0,001 (6-й день), р <0,001 (7-й день)). Среднее время до достижения SpO2 ≥95% составило 6,401±1,096 дней в когорте СТ и 3,625±0,823 в когорте Ингавирин® + СТ. Когорты продемонстрировали значимое статистическое различие (логранговый критерий: p=0,020, тест Бреслоу: р=0,022, тест Тарона-Уэра: р=0,012). Наибольшая доля пациентов с баллом по шкале дневного и ночного кашля ≤2 к 3-му дню лечения была выявлена в когорте Ингавирин® + СТ – 97,5% (по сравнению с 80,5% в когорте СТ; точный критерий Фишера, р=0,029). Заключение. Включение препарата Ингавирин® в схему рекомендованной стандартной терапии COVID-19 приводит к более быстрому достижению клинического улучшения, адекватного уровня сатурации и положительной интегральной клинической динамике.

Пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, характеризуется экспоненциальным ростом заболеваемости с развитием летального исхода в 2,2–3% случаев [1]. Течение вызываемой SARS-CoV-2 COVID-19 инфекции состоит из двух клинических периодов: первый связан с проникновением и репликацией вируса («период вирусной нагрузки»), сопровождается общими симптомами интоксикации и одышкой, второй обусловлен асинхронной активацией иммунологических механизмов и характеризуется усилением одышки, гипоксемии и развитием осложнений (гипервоспалительный ответ) [2]. Выраженность второго клинического периода обуславливает тяжелое течение болезни у 15–25% пациентов, ассоциированное с развитием «цитокинового шторма» [2, 3].

К основным клиническим проявлениям COVID- 19 относятся лихорадка (в 90% случаев), кашель (80%), одышка (30%), общее недомогание (40%), слабость/усталость (40%), боли в мышцах (11%) [4]. Результаты лабораторных исследований инфицированных пациентов включают лимфопению (в 80% случаев), нейтрофилию, повышенный уровень маркеров воспалительного ответа в крови – С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [5]. Выраженность лимфопении и нейтрофилии считается связанной с прогнозом заболевания: доля лимфоцитов в крови обратно пропорциональна тяжести и прогнозу, тогда как доля нейтрофилов прямо пропорциональна тяжести и вероятности развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [6]. Уровень сатурации также напрямую связан с тяжестью и исходом, в связи с чем одной из целей лечения является улучшение динамики нормализации SpO2 [7].

Основу терапии COVID-19 в соответствии с временными клиническими рекомендациями Минздрава России составляют этиотропное, патогенетическое, симптоматическое лечение и оксигенотерапия, а также искусственная вентиляция легких у пациентов с дыхательной недостаточностью [8]. В терапии пациентов в первом клиническом периоде («периоде вирусной нагрузки») целесообразно использовать противовирусные препараты, способные ограничить репликацию вируса [2]. По мере прогрессирования течения COVID-19 и усугубления тяжести состояния большую важность приобретает применение лекарственных средств с противовоспалительным действием [2, 9]. В настоящее время противовоспалительная терапия рекомендуется преимущественно пациентам с тяжелым течением COVID-19 (глюкокортикостероиды, ингибиторы рецепторов интерлейкина-6 и интерлейкина-1β, ингибиторы янус-киназ), в то время как для лечения пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести течения COVID- 19 используются парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [8]. Несмотря на продолжающиеся клинические исследования (КИ) нескольких противовирусных препаратов c этиотропным действием, имеющиеся данные не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности и безопасности в достижении целей лечения COVID-19 [3, 8]. В связи с этим большое внимание научного сообщества уделяется разработке этиотропной терапии, направленной на подавление функциональной активности вируса и воспалительного ответа. Проблема поиска подходов для раннего начала эффективной и безопасной противовоспалительной терапии у пациентов с COVID-19, способной предупредить развитие гипервоспалительного ответа, отягощающего течение заболевания, также остается актуальной [2].

В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (Ингавирин®) в отношении вирусов гриппа типа A и В, аденовируса, вируса парагриппа, риновируса, коронавируса, респираторно-синцитиального вируса, метапневмовируса и энтеровирусов [10]. Механизм действия препарата реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона-α первого типа на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (раннего фактора противовирусного ответа, ингибирующего внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов вирусов) и фосфорилированной формы протеинкиназы R, подавляющей трансляцию вирусных белков [11]. Помимо противовирусного действия, Ингавирин® оказывает противовоспалительный эффект, обусловленный подавлением продукции фактора некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкинов, снижением активности миелопероксидазы, и проявляет регенеративное действие [11, 12]. Сочетание фармакодинамических эффектов позволяет использовать Ингавирин® при острых респираторных инфекциях различной этио­логии, отличающихся разнообразием клинических проявлений [10, 12]. Показано, что совместное использование препарата с антибиотиками повышает эффективность терапии на модели бактериального сепсиса, в том числе вызванного пенициллин-резистентными штаммами стафилококка [13]. В КИ отмечена высокая безопасность препарата Ингавирин® у пациентов разного возраста с сопутствующими заболеваниями [10–15].

Наличие доказанного противовирусного и противовоспалительного эффектов Ингавирина® позволили пред...

А.Г. Малявин, Н.И. Крихели, И.В. Рогова, П.О. Асадулин, С.А. Кучер, В.А. Харьковский