Терапия прикрытия в лечении эндометриоза агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона

С целью увеличения приемлемости терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для проведения эффективного курса и преодоления гипоэстрогенных побочных реакций используется так называемая терапия прикрытия. Она способствует уменьшению частоты и выраженности побочных реакций, связанных с приемом агонистов ГнРГ, без влияния на их эффективность. Для минимизации потерь костного вещества, устранения приливов, вагинальной сухости, при сохранении эффективности лечения основного заболевания были предложены следующие варианты лекарственных воздействий: монотерапия прогестинами, прогестины и органические бисфосфонаты, низкие дозы прогестинов и эстрогенов, тиболон, паратиреоидный гормон в пульсирующем режиме. Разработка новых схем и режимов терапии прикрытия может улучшить исходы лечения пролиферативных гормонозависимых заболеваний.

Эндометриоз является одной из важнейших проблем современной гинекологии, актуальность которой обусловлена бесплодием, болевым синдромом, способностью к инфильтративному росту [6, 28, 38].

Избыточная концентрация простагландинов в тканях и в системном кровотоке ответственна, наряду с цитокинами, за клиническую симптоматику эндометриоза – боль, нарушение репродуктив-
ной функции, менструальную дисфункцию [28].

У больных эндометриозом обнаруживается полиморфизм генов, ассоциированных со снижением
фибринолиза, следовательно, образование спаек оказывается не столько результатом функционирования гетеротопий, сколько следствием генных и иммунных поломок, лежащих в основе возникновения эндометриоза [36].

При наружном эндометриозе имеют место значительные изменения активности протеаз и ингибиторов протеаз в перитонеальной жидкости [4]. Следствием этого становится как изменение апоптоза при снижении активности катепсинов и повышении активности их ингибиторов, так и увеличение инвазивного потенциала самого эндометрия в связи с повышением активности плазмина. В результате эндометриальные клетки, попадая в перитонеальную жидкость с измененными свойствами, не подвергаются апоптозу и внедряются в брюшинный покров.

Эндометриоидные гетеротопии в меньшей степени чувствительны к гормонам, чем нормальный эндометрий, что подтверждается снижением экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона,
прямо пропорциональной степени удаленности очага поражения от матки. Более того, при эндометриозе наблюдаются аномалии рецептора прогестерона, обусловленные генетически [37]. При
снижении чувствительности к прогестерону эндометриоидные гетеротопии обладают способностью
локального синтеза эстрогенов, в пользу которого свидетельствует наличие повышенной экспрессии
ароматазы и других ферментов стероидогенеза [15, 16]. Клинические симптомы эндометриоза в равной степени зависят от функционирования эндометриоидных имплантов и от тех патофизиологических изменений, которые приводят к развитию эндометриоза. Например, наиболее частую жалобу пациенток с эндометриозом – на боль в нижних отделах живота [19] – связывают с повышенной продукцией простагландинов, а также с отеком и выделением крови из эндометриоидных имплантов.

Традиционная тактика ведения больных эндометриозом предполагает хирургическое вмешательство. Гормональная терапия часто используется до и после операции, а также как альтернатива операции в лечении умеренно выраженной или легкой тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом [7].

Основой гормональной терапии является применение препаратов, способных снизить уровень эстрогенов как одного из важных факторов персистенции эндометриоидных имплантов [10]. Среди
лекарственных средств для гормональной терапии эндометриоза наибольшей популярностью пользуются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Наиболее изученным из них является лейпрорелина ацетат (люкрин депо).

Агонисты ГнРГ изначально создавались как лекарственные средства, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Эндогенный гонадолиберин синтезируется в гипоталамусе и в пульсирующем режиме с интервалом 90 мин поступает в гипофиз. Этот «рилизинг-фактор» имеет выраженную специфичность и взаимодействует преимущественно с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза и лишь с незначительным количеством других белков. В свою очередь синтетические аналоги гонадолиберина обладают в сотни раз большим сродством к эндогенным рецепторам благодаря замене нескольких аминокислот в их структуре. Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующему ритму естественного (эндогенного) нейротрансмиттера. После первоначальной фазы активации гипофиза в течение первых 5–10 дней наступает его полная десенситизация к концу второй недели действия агониста ГнРГ. Происходит снижение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прогестерона и тестостерона. Уровень эстрадиола падает ниже 100 пмоль/л, приходя в соответствие содержанию эстрогенов в постменопаузе.

В результате выключения функции яичников на фоне снижения содержания всех фракций стероидных гормонов в организме формируется состояние «псевдоменопаузы». Слизистая оболочка тела матки закономерно реагирует на значительное уменьшение эстрогенных влияний прекращением пролиферативных процессов [26]. Состояние эндометрия на фоне применения агонистов ГнРГ (люкрина депо) характеризуется атрофией либо резко выраженной гипоплазией с отсутствием пролиферативной активности желез, сходные процессы протекают в эндометриоидных имплантах [14].

Помимо гипофиза, рецепторы к ГнРГ об...

Ховрина Е.А., Кирпиков А.С., Кузнецова И.В.