Терапия привычного выкидыша микронизированым прогестероном (результаты многоцентрового исследования ТРИСТАН-1)

Цель исследования. Оценить течение первой половины беременности (с 8 недель 0 дней до 22 недель 0 дней) на фоне применения микронизированного прогестерона (лекарственного препарата утрожестан) у женщин с привычным выкидышем, получавших и не получавших прегравидарную подготовку микронизированным прогестероном в рамках многоцентрового исследования Тристан-1. Материал и методы. Всего в исследовании приняли участие 800 женщин с диагнозом привычный выкидыш (2 и более последовательных прерываний беременности в анамнезе). Из них 383 пациентки группы 1 получали прегравидарную подготовку микронизированным прогестероном до зачатия в лютеиновой фазе менструального цикла и в течение беременности (интравагинально 200–400 мг/сут.), 417 беременных группы 2 начали прием препарата микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности (интравагинально 200–400 мг/сут.). Наблюдение за пациентками обеих групп оценивалось в первой половине беременности с 8 недель 0 дней до 22 недель и 0 дней гестации. В ходе исследования собирались данные относительно течения текущей беременности: применение дополнительных лекарственных средств, наличие осложнений, госпитализации и их продолжительность, а также нежелательные явления, возникающие у пациенток в течение всего периода наблюдения. Все выполняемые медицинские исследования и процедуры в рамках проведения исследования были рутинными, используемыми в повседневной клинической практике. Статистический анализ данных выполнялся с использованием программы IBM SPSS 23. Результаты. Основным критерием эффективности проводимой терапии было пролонгирование текущей беременности с 8 недель 0 дней до срока 22 недель 0 дней. В группе 1 (прошедших прегравидарную подготовку микронизированным прогестероном) частота прерываний беременности с 8 до 22 полных недель составила 2,3%, тогда как в группе 2 (начавших прием микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности) – 7,7% (p<0,001). В результате анализа полученных данных была доказана эффективность и безопасность применения микронизированного прогестерона с прегравидарного этапа для терапии привычного выкидыша. На этом основании можно сделать вывод о снижении относительного риска прерывания беременности при применении препарата микронизированного прогестерона во время прегравидарной подготовки и в течение беременности по сравнению с применением микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения гестации (после 8 недель 0 дней беременности), ОР=0,306 (95% ДИ 0,148–0,633), p<0,001. Частота и характер нежелательных явлений в группах был статистически сопоставим (p>0,05). Заключение. Представленные результаты исследования демонстрируют эффективность и безопасность применения микронизированного прогестерона (препарата утрожестан) при привычном выкидыше во время прегравидарной подготовки и в течение беременности до 22 недель 0 дней гестации. Применение микронизированного прогестерона после клинического подтверждения беременности (после 8 недель 0 дней беременности) менее эффективно.

Несмотря на успехи современной медицины в лечении невынашивания беременности, привычный выкидыш продолжает оставаться серьезной социальной проблемой [1–3]. В проведенных ранее социо-эпидемилогических исследованиях было показано, что около 15–25% всех клинически установленных беременностей заканчиваются самопроизвольным прерыванием [4]. Также имеются данные, что до 30–60% всех зачатий заканчиваются самопроизвольным прерыванием беременности [5]. Установлено, что риск потери повторной беременности после первого выкидыша составляет 13–17% (соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции), тогда как после 2 предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36–38% [1].

По классификации, принятой ВОЗ, привычный выкидыш – это самопроизвольное прерывание беременности до 22 недель гестации 3 и более раз. Ранее принятые критерии, включающие не менее трех выкидышей, пересмотрены вследствие сопоставимой частоты повторного выкидыша после двух и трех потерь беременности [6]. На данный момент многие медицинские ассоциации (например, Американское общество репродуктивной медицины) считают, что данный диагноз правомочен при 2 и более самопроизвольных прерываний беременности до 22 недель гестации [4, 7, 8]. Российская ассоциация акушеров-гинекологов рекомендует считать привычным выкидышем 3 и более потерь беременности до 22 недель, но дополнительное обследование проводить уже после второго [9]. Учитывая это, большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время считают, что при 2 последовательных выкидышах следует отнести супружескую пару к категории привычного выкидыша с последующим обязательным обследованием и проведением комплекса мер по подготовке к беременности.

Привычный выкидыш полиэтиологичен. В структуре привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и тромбофилические факторы [1]. Негативную роль играет курение, алкоголь, прием наркотический средств, низкий социально-экономический статус, недостаток массы тела, ожирение и стресс. Прегравидарная подготовка проводится с целью исключения или минимизации их неблагоприятного воздействия на будущую беременность. При исключении всех вышеперечисленных причин, ведущих к потере беременности, остается группа пациенток, генез привычного выкидыша у которых представляется неясным (идиопатические). В 50–70% случаев привычного выкидыша не удается выявить этиологическую причину данного заболевания [1, 4, 5].

По данным различных авторов, эндокринные причины привычного выкидыша отмечаются в 20% случаев [1]. Своевременное выявление и коррекция заболеваний эндокринных органов является одним из ключевых компонентов повышения эффективности прегравидарного и антенатального наблюдения. Нарушение образования или функции желтого тела, сопровождаемое снижением выработки прогестерона и формированием неполноценного эндометрия, называется недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ). Причины НЛФ у женщин репродуктивного возраста многообразны. НЛФ ассоциируется с недостаточным питанием, ожирением, чрезмерной физической нагрузкой, стрессом, возрастом, СПКЯ, эндометриозом, дисфункцией коры надпочечников, заболеваниями щитовидной железы, гиперпролактинемией, сахарным диабетом, использованием ВРТ, а также возникает в послеродовом периоде. Отмечается неблагоприятное воздействие на органы репродуктивной системы ряда лекарственных средств, радиации, алкоголя, курения, употребления наркотиков. Кроме того, НЛФ может иметь идиопатический характер [10, 11].

Наиболее значима прогестероновая поддержка в период прегравидарной подготовки. Прием прогестерона во вторую фазу менструального цикла до наступления беременности и на протяжении гестации эффективно снижает риск прерывания беременности до 20 недель в случае привычного выкидыша, а также статистически значимо увеличивает процент живорождения у данной категории пациенток, что продемонстрировано в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [12]. Данный вопрос является одним из наиболее обсуждаемых в научном мире и представляет огромный интерес [13]. Для получения новых данных в отношении применения микронизированного прогестерона в рутинной клинической практике с целью профилактики и терапии привычного выкидыша было проведено многоцентровое наблюдательное исследование Тристан-1. Цель данного исследования – оценить течение первой половины беременности (до 22 недель 0 дней) на фоне применения препарата микронизированного прогестерона у женщин с привычным выкидышем, получавших и не получавших прегравидарную подготовку препаратом микронизированного прогестерона в рамках многоцентрового исследования Тристан-1.

Материал и методы исследования

В рамках многоцентрового наблюдательного исследования Тристан-1 было включено 800 беременных женщин с диагнозом привычный выкидыш (2 и более последовательных прерываний беременности в анамнезе). Для определения размера выборки использовалась формула расчета при сравнении двух частот (M. Bland, 2000). При этом расчет объема выборки проводился с учетом необходимой мощности 80% (β-ошибка 20%) и допустимой α-ошибки 5%, а также возможным 10% выбывании пациенток в группах. Клинически значимым эффектом в исследовании было принято снижение частоты прерывания беременности на 10% в исследуемой группе, что определило значение ожидаемой частоты явления в контрольной группе. Из числа общей выборки в анализ эффективности и безопасности были включены 383 пациентки группы 1, которые получали прегравидарную подготовку препаратом микронизированного прогестерона (утрожестан) до зачатия в лютеиновой фазе менструального цикла и в течение беременности (интравагинально 200–400 мг/сут.). Средняя продолжительность прегравидарной подготовки микронизированным прогестероном составила 3 менструальных цикла до планируемой беременности. 417 беременных, вошедших в группу 2, начали прием препарата микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности, после 8 недель 0 дней гестации (интравагинально 200–400 мг/сут.). Набор пациентов велся в 31 исследовательском центре России.

Критериями включения в исследование служили: пациентки с диагнозом привычный выкидыш (имеющие в анамнезе 2 и более самопроизвольных выкидыша), в возрасте от 18 до 35 лет включительно, с прогрессирующей маточной беременностью на момент включения в исследование (с 8 недель 0 дней до 10 недель 6 дней беременности), наступившей на фоне или без прегравидарной подготовки препаратом микронизированного прогестерона спонтанно, подтвержденной УЗ-визуализацией плодного яйца в полости матки и с наличием сердцебиения эмбриона; информированное согласие пациентки на участие в исследовании. Решение врача о назначении пациентке препарата микронизированного прогестерона согласно утвержденной инструкции, а также о тактике дальнейшего ведения беременности принималось до включения пациентки в исследование и независимо от него.

Критерии исключения были следующими: применение любых гестагенов (за исключением микронизированного прогестерона) при прегравидарной подготовке и во время настоящей беременности; стимуляция овуляции, применение вспомогательных репродуктивных технологий; аномалии строения матки; ампутация шейки матки; миома матки с подслизистым расположением узла (клинически значимого размера); аномалии кариотипа родителей (если применимо); анеуплоидии, анэмбриония, пороки развития плода, как установленные причины потери предшествующих беременностей; врожденные тромбофилии: мутация гена фактора V (Лейденовская мутация), мутация гена протромбина (если применимо); прочие выявленные в процессе обследования клинически значимые причины невынашивания (включая, но не ограничиваясь): сахарный диабет, существующий до беременности, некомпенсированное нарушение функции щитовидной железы до беременности, злокачественные заболевания в анамнезе или в настоящее время, психиатрические заболевания; ИППП на момент включения в исследование; прием фермент-индуцирующих препаратов (антиконвульсанты, нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы), употребление психоактивных веществ до и во время беременности; многоплодная беременность; противопоказания к вынашиванию беременности.

Наблюдение за пациентками обеих групп продолжалось в первой половине беременности с момента включения в исследование до 22 недель и 0 дней гестации. В ходе исследования оценивалось течение текущей беременности: применение дополнительных лекарственных средств, наличие осложнений, госпитализации и их продолжительность, а также нежелательные явления, возникающие у пациенток в течение всего периода наблюдения. Все выполняемые медицинские исследования и процедуры в рамках проведения исследования были рутинными, используемыми в повседневной клинической практике, что определило неинтервенционный (наблюдательный) характер исследования.

Первичной конечной точкой, на основании которой оценивалась эффективность проводимой терапии, было пролонгирование текущей беременности с 8 недель 0 дней до срока 22 недель и 0 дней. Безопасность оценивалась по анализу всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием программ IBM SPSS 23 и MS Excel 2016. Демографические данные, данные исходного состояния рассчитывались в виде частот или процентного отношения, или при помощи среднего значения (стандартного отклонения), медианы (межквартильного размаха), минимума и максимума, в зависимости от типа переменной. Для проверки гипотезы об исходной однородности групп исследования было проведено тестирование нулевых гипотез при помощи t-критерия Стьюдента (для количественных показателей между независимыми выборками с нормальным распределением в исследуемой популяции), критерия Манна–Уитни (для ординальных показателей или для интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального) или критерия χ2 (для качественных признаков). Если предпосылки применения критерия χ2 не выполнялись, применялся точный двусторонний критерий Фишера.

Для сравнительного анализа данных о нежелательных явлениях были подвергнуты анализу следующие параметры: количество, выраженность и длительность НЯ/СНЯ на фоне применения препаратов исследования, в группах исследования (на основании случаев НЯ, зафиксированных в формах отчета о НЯ в ИРК). Для сравнения частоты возникновения НЯ в группах исследования применялся критерий χ2, для сравнения степени выраженности (а также возможной причинно-следственной связи между препаратом и НЯ) применялся критерий Манна–Уитни.

Результаты исследования и обсуждение

Пациентки обеих групп были однородны по ряду клинико-анамнестических характеристик, однако пациентки группы 2 имели статистически значимо большую массу тела на момент включения в исследовании (табл. 1). Также в группе 1 чаще встречались сопутствующие заболевания, такие как антифосфолипидный синдром, врожденные тромбофилии (кроме мутаций II и V факторов), патология щитовидной железы, синдром поликистозных яичников. Данный факт можно объяснить более тщательной диагностикой и верификацией патологии у пациенток, обратившихся к врачу с целью подготовки к беременности. Кроме того, пациентки группы 1 статистически реже переносили медицинские аборты в анамнезе, что, возможно, можно связать с социально-нравственными аспектами данной категории пациенток, заинтересованных в успешном течении гестации и своевременно обратившихся к врачу на этапе планирования данной беременности.

По социально-экономическим показателям пациентки различались в зависимости от группы исследования. Пациентки группы 1 (проходящие подготовку на прегравидарном этапе) чаще имели постоянную работу и более высокий материальный уровень, по сравнению с пациентками группы 2 (табл. 2). Кроме этого, пациентки группы 2 существенно реже проходили медико-лабораторное и генетическое обследование на выявление возможных причин привычного невынашивания (p<0,05). Таким образом, отсутствие прегравидарной подготовки микронизированным прогестероном у женщин с привычным выкидышем можно связать с более низким социально-экономическим статусом, а также меньшей заинтересованностью в текущей беременности по сравнению с пациентками группы 1.

Статистический обзор сопутствующей терапии показал, что пациентки группы 1 раньше начинали прием витаминно-минерального комплекса (p=0,007), а также чаще получали терапию низкомолекулярными гепаринами (p=0,001), что, вероятно, связано с верифицированной соматической патологией пациенток этой группы (тромбофилия) (табл. 3).

Анализ эффективности проведенной терапии показал, что частота прерываний беременности в группе 1 (прошедших прегравидарную подготовку препаратом микронизированного прогестерона) составила 2,3%, тогда как в группе 2 (начавших прием микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения наступления беременности, с 8 недель 0 дней) – 7,7% (p<0,001). Генетический анализ абортусов прервавшихся беременностей в рамках исследования не выполнялся. Относительно низкий процент прерываний беременности в исследуемых группах по сравнению с популяционными значениями можно объяснить искусственными ограничениями на этапе включения пациентов в исследование, определенными критериями включения и невключения (в частности, включение беременных в исследование на сроке более 8 недель 0 дней и не старше 35 лет, что нивелирует большое число генетических причин выкидыша). Таким образом, можно сделать вывод о снижении относительного риска прерывания беременности при применении препарата микронизированного прогестерона во время прегравидарной подготовки и в течении беременности по сравнению с применением микронизированного прогестерона только после клинического подтверждения гестации, после 8 недель 0 дней, ОР=0,306 (95% ДИ 0,148–0,633) (табл. 4).

Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями, где также была показана эффективность микронизированного прогестерона во время прегравидарной подготовки и в течение ранних сроков гестации в случае привычного выкидыша [12, 14]. Достаточный уровень прогестерона на прегравидарном этапе обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, способствует успешной и полноценной имплантации, а также предупреждает запуск патологических процессов, способствующих прерыванию беременности на следующих этапах гестации. Начало терапии микронизированным прогестероном после клинического подтверждения наступления беременности менее эффективно, что также продемонстрировало международное исследование PROMISE [15].

По характеру и количеству осложнений беременности, а также по количеству госпитализаций и их продолжительности обе группы были статистически сопоставимы (табл. 5).

Оценка безопасности терапии, проводимая по анализу всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании, показала, что две группы пациентов статистически однородны по изучаемым признакам (p>0,05).

Заключение

Представленные результаты исследования демонстрируют эффективность и безопасность применения микронизированного прогестерона (препарата утрожестан) при привычном выкидыше во время прегравидарной подготовки и в течение беременности до 22 недель 0 дней гестации. Применение микронизированного прогестерона после клинического подтверждения наступления беременности (после 8 недель 0 дней) менее эффективно. Продолжение данного исследования до момента родоразрешения всех пациенток (исследование Тристан-2) позволит достичь жесткой конечной точки (процент живорождения) и с высокой достоверной точностью оценить эффективность проводимой терапии на прегравидарном этапе и в течение беременности. Согласно полученным результатам исследования Тристан-1 назначение микронизированного прогестерона в программе прегравидарной подготовки женщинам с привычным выкидышем позволяет снизить риск потерь беременности с 8 до 22 недель.

Савельева Г.М., Аксененко В.А., Андреева М.Д., Базина М.И., Башмакова Н.В., Боровкова Л.В., Брюхина Е.В., Буштырева И.О., Волков В.Г., Гурьев Д.Л., Данькова И.В., Доброхотова Ю.Э., Егорова А.Т., Иванова Т.В., Константинова О.Д., Коротких И.Н., Кравченко Е.Н., Крамарский В.А., Кулешов В.М., Лебеденко Е.Ю., Мальцева Л.И., Манухин И.Б., Мартиросян С.В., Михельсон А.Ф., Олина А.А., Пашов А.И., Рогожина И.Е., Сахаутдинова И.В., Селихова М.С., Серова О.Ф., Синчинхин С.П., Сичинава Л.Г., Тапильская Н.И., Цхай В.Б., Ярмолинская М.И.