Кардиология №5 / 2010
Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно- сосудистых заболеваний. Часть V. Комбинация клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой при лечении стабильных больных c сердечно-сосудистыми заболеваниями атеротромботического генеза
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, 121356 Москва, ул. Маршала Тимошенко, 15; Медицинский центр имени Сани Конукоглы (Газиантеп, Турция)
В серии статей рассматриваются клиническая фармакология и опыт терапевтического применения блокаторов рецепторов P2Y12 тромбоцитов, самые известные представители которых по химической структуре относятся к производным тиенопиридина — тиклопидин и клопидогрел. В пятом сообщении рассматриваются данные двух рандомизированных исследований, в которых оценивались эффективность и безопасность клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрелом при стабильном течении сердечно сосудистых заболеваний. В обоих исследованиях показано, что у больных со стабильным течением сердечно сосудистых заболеваний атеротромботического генеза длительная терапия клопидогрелом в комбинации с АСК не более эффективна, чем монотерапия АСК или клопидогрелом, зато сопровождается высоким риском геморрагических осложнений. Таким образом, в отличие от острых коронарных синдромов и чрескожных коронарных вмешательств со стентированием, терапия клопидогрелом в комбинации с АСК не показана больным со стабильным течением сердечно сосудистых заболеваний.
Данные рандомизированных исследований об успешном применении клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у больных с различными острыми коронарными синдромами и у подвергающихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) послужили стимулом для оценки эффективности и безопасности комбинации клопидогрела с АСК по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрела при хронических (стабильного течения) сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) атеротромботического генеза. Опубликованы результаты двух рандомизированных исследований, в которых оценивались эффективность и безопасность терапии клопидогрелом в комбинации с АСК у больных со стабильным течением ССЗ. Это исследования CHARISMA и MATCH. В первом комбинация клопидогрела с АСК сравнивалась с монотерапией АСК, во втором — с монотерапией клопидогрелом.
Исследование CHARISMA
В проспективном рандомизированном исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk, Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) двойным слепым методом сравнивали эффективность комбинации клопидогрела (75 мг/сут) с АСК (75—162 мг/сут) с монотерапией АСК (75—162 мг/сут) у 15 603 больных в возрасте 45 лет и старше [1, 2]. В исследование включали больных 2 категорий: с несколькими факторами риска развития атеротромбоза и с симптомным ССЗ. Из факторов риска наиболее часто встречались сахарный диабет (81%), гиперхолестеринемия (62%), артериальная гипертензия (47%) и диабетическая нефропатия (43%). У 48% больных с симптомным ССЗ имелась документированная ишемическая болезнь сердца, у 31% — цереброваскулярное заболевание и у 23% — перемежающаяся хромота. Первичными комбинированными исходами считали инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и смерть от ССЗ, вторичными — госпитализацию в связи с ишемическими событиями и тяжелые кровотечения. Длительность исследования колебалась от 1 до 3 лет (в среднем 18 мес).
Общее число случаев ИМ, инсульта и смерти от ССЗ составило 6,8% в группе больных, получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и 7,3% в группе больных, получавших только АСК. Это указывает на то, что относительный риск (ОР), обусловленный комбинацией клопидогрела с АСК, составляет 0,93 (при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,83 до 1,05; р=0,22). Иными словами, при стабильных ССЗ атеротромботического генеза или при высоком риске их развития комбинация клопидогрела с АСК не более эффективна, чем монотерапия низкими дозами АСК.
При анализе результатов исследования CHARISMA по подгруппам обнаружено, что добавление клопидогрела к АСК существенно не влияло на риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных в отсутствие клинических проявлений, у женщин, курильщиков, больных с ожирением или сахарным диабетом, перенесших коронарное шунтирование, а также у пациентов без ИМ или инсульта в анамнезе.
Под влиянием терапии клопидогрелом в комбинации с АСК достоверно (в среднем на 8%) снизилась частота госпитализации в связи с ишемическими событиями (ОР 0,92 при 95% ДИ от 0,86 до 0,995; р=0,004), однако при этом на 25% увеличилась частота тяжелых кровотечений (ОР 1,25 при 95% ДИ от 0,97 до 1,61; р=0,09).
Лукавство авторов исследования состоит в том, что для оценки тяжести кровотечений они пользовались определениями GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminogen activator for Occluded coronary arteries), согласно которым тяжелым считали кровотечение, если оно было фатальным или внутричерепным или вызывало гемодинамические нарушения, при которых требуется переливание крови или жидкости, инотропная поддержка или хирургическое вмешательство. Умеренным считалось кровотечение, потребовавшее переливания крови, но не удовлетворяющее критериям тяжелого кровотечения. Определения кровотечения по классификации GUSTO первоначально были предназначены для больных с острым ИМ, которые в первые сутки заболевания находятся в стационаре под тщательным наблюдением медицинского персонала и лабораторным контролем. Однако едва ли можно считать умеренным кровотечение, потребовавшее переливания крови, у амбулаторного больного (или даже практически здорового человека с факторами риска развития ишемической болезни сердца), который в течение нескольких лет д...
