Топотекан (Гикамтин) в химиотерапии солидных опухолей

Рассматриваются результаты изучения эффективности и безопасности топотекана (Гикамтина) в химиотерапии различных солидных опухолей. В большинстве клинических испытаний II–III фазы оценивалась эффективность применения топотекана при лечении больных, страдающих диссеминированным раком яичников и раком легкого (мелкоклеточным и немелкоклеточным). Обсуждаются возможности использования топотекана в химиотерапии 1 и 2-й линий, его сочетанного применения с другими противоопухолевыми препаратами. Приводятся стандартные и альтернативные режимы введения топотекана, рассматриваются перспективы его перорального и внутрибрюшинного применения. Приводятся данные об использовании топотекана по новым показаниям (глиобластома мозга, метастазы в головной мозг, рак шейки матки и эндометрия и т. д.).

Топотекан (Гикамтин) – полусинтетический водорастворимый аналог камптотецина – является специфическим ингибитором фермента топоизомеразы I. В доклинических исследованиях топотекан продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях (колоректальный рак, рак молочной железы, яичников, почки, немелкоклеточный рак легкого – НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при использовании широкого спектра моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах опухолевый регресс при постоянном введении топотекана был драматическим, а у животных с перевитым раком яичников (РЯ) человека был отмечен 75 %–ный регресс опухолей. При карциноме Льюиса и меланоме В–16 также наблюдался выраженный эффект при использовании топотекана внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49 % соответственно. Активность топотекана при пероральном введении в доклинических исследованиях обеспечила предпосылки для активного изучения его эффективности при пероральном приеме у онкологических больных. Хотя оптимальная доза топотекана в доклинических исследованиях не была определена, в них было установлено, что эффективность зависит от частоты введения топотекана и длительности его применения.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования топотекана в I фазе клинических испытаний показали, что при 24–часовой инфузии нелинейный фармакокинетический профиль достигается при использовании в дозах 2,5–10 мг/м²/сут с увеличением максимума концентрации в плазме обратно пропорционально увеличению дозы. Более предсказуемый фармакокинетический профиль был отмечен при введении топотекана в течение 30 минут ежедневно 5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м²/сут.

Дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ) топотекана является миелосупрессия, которая встречается при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность умеренная. ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при применении топотекана в дозе 2,7 мг/м²/сут. Максимальная толерантная доза препарата – 2,3 мг/м²/сут, при ее использовании нейтропения соответствовала II–III степени. В ряду проявлений легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту, рвоту, астению, сыпь, диарею, алопецию.

В процессе I фазы клинических испытаний топотекана был достигнут полный регресс опухоли при НМРЛ, нейробластоме, рефрактерной острой лейкемии. Частичный и минимальный эффекты зарегистрированы у больных с рабдомиосаркомой, РЯ, раком молочной железы, толстой кишки, пищевода, почки, мелкоклеточным РЛ [1].

В большинстве клинических испытаний II–III фазы оценивалась эффективность применения топотекана при лечении больных, страдающих диссеминированным РЯ и раком легкого (МЛР и НМЛР).

Диссеминированный рак яичников

РЯ, будучи чувствительной к химиотерапии злокачественной опухолью, является ведущей причиной смерти среди злокачественных гинекологических новообразований. Стандартом

1–й линии лечения больных с распространенным РЯ является комбинация циклофосфан + цисплатин (карбоплатин), а в последние годы – паклитаксел + цисплатин (карбоплатин). Несмотря на высокую эффективность (более 75 %) стандартной химиотерапии 1–й линии препаратами платины и/или таксанами после циторедуктивных операций, у большинства больных развивается рецидив, приводящий к прогрессированию болезни. Ответ на 2–ю линию химиотерапии зависит от временного интервала до развития рецидива, что во многом предопределяет степень чувствительности опухоли к последующей химиотерапии. При “платиночувствительных” рецидивах (ремиссия более 6 месяцев) возможен наиболее высокий ответ на последующую химиотерапию (28–90 %), тогда как при “платинорезистентных” рецидивах (в течение 6 месяцев после первичного лечения) его частота составляет 7–40 %, а при “платинорефрактерном” РЯ (стабилизация или прогрессирование при 1–й линии терапии) эффективность паллиативной терапии наиболее низкая [2].

Большие надежды в последние годы возлагаются на ряд новых цитостатиков, активных в отношении платино– и таксанорезистентных опухолей. К ним относятся топотекан, гемцитабин, доцетаксел, алтретамин, оксалиплатин, иринотекан, ифосфамид, этопозид и др. По данным Оzols R.F. (1997), их эффективность во 2–й линии химиотерапии достигает 41 % [3].

В последнее десятилетие большое внимание уделяется изучению активности оригинального противоопухолевого препарата топотекана, который с конца 1990–х гг. широко используется в химиотерапии 2–й линии РЯ. В России препарат зарегистрирован под торговой маркой Гикамтин.

Исходя из результатов I фазы исследований, топотекан в монорежиме вводится в виде 30–минутной внутривенной инфузии по 1,5 мг/м²/сут 5 дней, цикл – 21 день.

В начальных исследованиях [4] противоопухолевой эффективности топотекана в качестве препарата 2–й линии у больных, чувствительных к производным платины, она колебалась в пределах 33–38 % со средней длительностью ремиссии 8–11 мес...

!-->

В.А. Горбунова, С.В. Лимарева