Торможение прогрессирования почечной дисфункции и церебровоскулярных событий: возможности Аторвастатина

18.10.2017
Просмотров: 79

1) Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, Бишкек
2) Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, Бишкек
3) Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек
4) ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
5) ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко» Министерства обороны РФ, Москва
6) Ошский государственный университет, Ош

В статье обсуждаются патогенетические механизмы формирования почечной дисфункции при гиперлипидемии. Представлены данные по изучению роли статинов, в частности аторвастатина, в прогрессировании нефроцеребральных взаимоотношений. Про‐ анализированы результаты ряда исследований, свидетельствующих о нефро‐ и церебропротективных свойствах аторвастатина.

Почечнd860ая дисфункция заc4cdнимает ва0c0dжнbb61ое меa0b4сто в па7684тогене377fзе и клинической кb4a5артине377f цереброваскулярных заc4cdбол24ceеваний [1, 2]. Еще нd860а нd860ачальнbb61ой стади7945и хро9b8cнической болезни поd725чек (ХБ8917П) гиперлипидемия асс72e4оциируется с чрезмернbb61ой активацией ренин-ангиот80feензинd860альдостеронbb61овой сa04dистем080dы (РАА24aaС) и заc4cdпускает структурнbb61о-функционd860альные из188899b8мене377fния с72e4о стороны с72e4осуд9641ов, в т.ч.40d3 голов9a01нbb61ого мозга [3–5]. Ведуb407щим патогене377fтическим звенbb61ом, опрea36еделяющим тем080dпы развиc535тия и прогнbb61оз цереброваскулярных заc4cdбол24ceеваний п70a1ри ХБee62П, явля3a7aется заc4cdмедление скоростa1cbи клуb523бочковой фильтрации (СКФ1269) [1, 6]. Повреждающее вcec4оздейee46ствие сниже42b6ннbb61ой СКФ1269 нd860а головнbb61ой мозг выражb4d7ается в форм8ecfировании эндоa4a0телиальнbb61ой дисфcf4fункции, увеличении тону4224са симпатической не377fрвнbb61ой сa04dистем080dы и усилении в7947ысвобождения эндот80feелинd860а-1, кот80feорые с72e4о3c7bпровождаются патологической цереброваскулярнbb61ой ва0d95зоконстрикцией, ос72e4обеннbb61о в глf3b1убинных от80feделах поd725лушария [7]d257. Еще в 1980c132 г. в журнd860але «Lancet» J.F. Moa7f1orhead и с72e4оавт. [8] выдвинули гипоd725тезу о не377fфрот80feоксическом влиянии лиdfeeпоd725прот80feеидов [8], кот80feорая нd860а сего83e1дня нd860аходит все9ea1 большее практическое поd725д85c6тверждение. Показаc4cdнbb61о, что511a п70a1ри ХБee62П выявля3a7aется нd860акопление атерогенных фра9dbbкций лиdfeeпоd725прот80feеидов в мезаc4cdнгиальных клетк632cах, кот80feорые имеют схожи783dе фенот80feипические свойс5d7bтва с гладкомышечными клетками сb32fосудов и поd725доцитов [9].461c Благодаря рецепторнbb61ому взаc4cdиdabeмодействию холестеринd860а лиdfeeпоd725прот80feеидов низ1888ко3b2dй плот80feнbb61ости (ХС ЛП1f89НП) с мезаc4cdнгиоцитами проиae8fсходит окисление липи3dfdдов с поd725следующей выработ80feкой п9279ровоспалительных ци6d24токинbb61ов, стимулирующих3dcc ап2360оптоз мезаc4cdнгия и развиcf00тие не377fфросклерозаc4cd. Прbf74и этоcf0bмbc31 однbb61овременнbb61о угне377fтается пр4b13одукция заc4cdщитных коллагенbb61олитических3dcc ферadaaментов и прот80feеогликанbb61ов, регул76cbирующих3dcc образование мезаc4cdнгиальнbb61ого каркcd60аса, ослабляются фагоцитарные свойс5d7bтва мезаc4cdнгиоцитов и проиae8fсходит их3dcc перепоd725лне377fние мaeb3акромолек9d63улами. Вместе с тем080d липоd725прот80feеиды, от80feложившиеся в базаc4cdльнbb61ой мембране377f кле4eecток, связывают от80feрицательнbb61о зed25аряже42b6нные гликозаc4cdминbb61огликаны и не377fйтр7a3eализ1888уют ее заc4cdряд, ув6c7bеличивая проницаемость мембраны дляda7e пл500aазменных белков. В результате фильтрующиеся в клубочках альбумины индуbbcbцируют тубулоинтерстициальные процессы, поd725дд2e7eерживая ци6d24токинbb61овый дисбаланс. С другой стороны, нd860аслоение липидных депоd725зитов нd860а клубочковый аппарат п70a1риводит к заc4cdмедлению СКФ1269 и еще5267 болd23fьшей актиacecвации РАА24aaС с усилением внутрип2cd1очечнbb61ой пр5c4cодукции ангиот80feензинd860а II и таким образом споd725d266с72e4обствует гломерулосклерозу [10–12].

Поиск и нd860аучные из1888ыскания в кл6c3cинике внутренних3dcc болезне377fй, нd860аправленные нd860а торможе42b6ние п2cd1очечнbb61ой дисфcf4fункции, споd725с72e4обствовали вы8af2работ80feке не377fфропрот80feективнbb61ой стратегии [8c0813, 14], в к20d5от80feорой испоd725льзованию липидмодифицирующих3dcc пр115aепаратов (статины) от80feводится и1f22сключительнbb61о важнd860ая рe814оль.

Итак, статины пред8d4dставляют с72e4обой одну из1888 самых безопасных, эффек041dтивных и часто нd860азнd860ачаемых гb862рупп гипоd725липидемических3dcc пр115aепаратов, кот80feорые прочнbb61о вошл9a7dи в с72e4овременный с1655тандарт оказаc4cdния медицинской поd725мощ13caи п70a1ри мнbb61огих3dcc клинbf50ических3dcc ситуациях, в т.ч.40d3 и п70a1ри заc4cdбол49b1еваниях поd725чек [8c0813, 15].44e1 Оснbb61овным поd725казаc4cdнием к нd860азнd860ачению с98cfтатинbb61ов не377f9943фрологическим пациентам явля3a7aется нd860аличие дислипидемии [8c0813, 14, 16, 17]. Еслиcdb7 в более5b59 ранни8127х руководствах поd725 ведеac51нию дислипидемий [18] ХБee62П п70a1риравнивалась к ишеми8aebческой болезни сердца (ИБe603С), то поd725следний пе2ffdресмот80feренный с72e4огласительный консенсус поd725 липидам включил лицfae5 с величинbb61ой СКФ1269≤59 мл/мин в катb327его83e1рию выс72e4окого допоd725лнительнbb61ого сердеb2f0чнbb61о-с72e4осудистого ри3876ска, а исe2ceследование NICE (National I9d0enstitute for Health and Clinical Excellence) р9852екомендует статины в качесc854тве средств вторичнbb61ой про825bфилактики сердечнbb61о-с72e4осудистых заc4cdбол24ceеваний (d788ССЗ) все9ea1м пациентам с ХБee62П н2683езаc4cdвисимо от80fe липиднbb61ого профиля [19].

Общеиз1888вестнbb61о, что511a статины уменьшают синfb2aтез холестеринd860а в пече05d6ни заc4cd счет обрa02bатимого торможе42b6ния а55b9ктивнbb61ости ферм6069ента 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Прbf74и этоcf0bмbc31 однbb61овременнbb61о уве3a04личивается число и актив5fcfнbb61ость рецепторов ЛПe121НП печbd6dенbb61очных кле4eecток, что511a споd725d266с72e4обствует усилению заc4cdхвата и катаболиз1888ма ЛПe121НП. Это890d в свою очdb71ередь ведет к умec58еньшению в пл500aазме к3b85рови к1121онцентрации общего83e1 холестеринd860а (ОХС), триглицfae5еридов 6d71Г), ЛПe121НП и лиdfeeпоd725прот80feеидов оче3adcнь низ1888ко3b2dй плот80feнbb61ости (ЛПОНП). Параллельнbb61о поd725вышается урове249aнь антиатерогеннbb61ой липоd725прот80feеинbb61овой фракции – лиdfeeпоd725прот80feеидов выс72e4окой плот80feнbb61ости (ЛПВf3deП). Эффективнbb61ость тер2795апии статинd860ами заc4cdвисит от80fe п70a1ринимаемой дозы и ос72e4обfe61еннbb61остей молек9d63улы пр53c3епарата. Сего83e1дc709ня нd860аиболее5b59 из1888ученными предсe5f7тавителями липидснижающих3dcc пр115aепаратов из1888 класса с98cfтатинbb61ов яв81caляются атор1006вастатин и роз3575увастатин [17]. К01eaроме тог147dо, в связи с выраже42b6ннbb61ой гипоd725липидемической актив5fcfнbb61остью (сниж0078ение ЛПe121НП нd860а 52%) атор1006вастатин о8b8cбеспечивает гораздо более5b59 высc216окий процент сниec0eже42b6ния сме2a94ртнbb61ости и кардиальных с72e4обы3df1тий, чем другие стаf8faтины: ловастатин, флувастатин, пedaeравастатин и симвастатин [647420]. Это890d связаc4cdнbb61о с тем080d, что511a атор1006вастатин ингибирует актив5fcfнbb61ость ферм6069ента 3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим А-редуктазы н2683езаc4cdвисимо от80fe п70a1риема пищи3fb8 и нd860а более5b59 длительнbb61ое в4294ремя.

Устанbb61овленbb61о, что511a медикаментознd860ая терfaf5апия статинd860ами об6c21ъективнbb61о улучшает функционd860альнbb61ое с72e4остоfd0fяние эндот80feелия и этоcf0b проиae8fсходит не377f т407cолько в результате сниec0eже42b6ния уровне377fй ОХС и ЛПe121НП, нbb61о и благодаря ингибированию синfb2aтеза геранилгеранил-пирофосфата, кот80feорый участ5629вует в ка195aскаде фе979bрментных реакций, контролирующих3dcc мнbb61оже42b67bb2ство клеточных функций [21cd5c]. В иd534сследованиях поd725следних3dcc лет поd725казаc4cdнbb61о, что511a не377fфропрот80feективнbb61ое дейee46ствие с98cfтатинbb61ов реализ1888уется через ка195aскад эффек4c10тов, кот80feорые могfbbeут быть объедине377fны в не377fсколько оснbb61овных гb862рупп [22]. Так73a1, анти60dbоксидантнbb61ое дейee46ствие связаc4cdнbb61о прежb1a4де все9ea1го с72e4о споd725с72e4обнbb61остью с98cfтатинbb61ов заc4cdмедляda7eть интен9aceсивнbb61ость перекиснbb61ого окисления липи3dfdдов и поd725явление актив56a3ных форм8ecf кислорода в п2cd1очечнbb61ой паренхиме заc4cd счет увеличения а55b9ктивнbb61ости супероксиддисмутазы и глут9a8cатионпероксидазы, сниec0eже42b6ния а55b9ктивнbb61ости индa5a8уцибельнbb61ой NO-синтазы и поd725давления окислительнbb61ой модификации лиdfeeпоd725прот80feеидов. Торможе42b6ние эндоa4a0телиальнbb61ой дисфcf4fункции и ув4f84еличение п2cd1очечнbb61ой гемодинd860амики связаc4cdны с72e4о споd725с72e4обнbb61остью с98cfтатинbb61ов ув3278еличивать эндот80feелий-заc4cdвисимую вазодилатацию (ЭЗДВ7264) ренd860альных артерий всл38beедствие поd725вышения а55b9ктивнbb61ости эндоa4a0телиальнbb61ой NO-синтазы (предпоd725лагается, что511a статины поd725давляют ап2360оптоз эндот80feелиальных клетf943ок-предшественников в п2cd1очечнbb61ой ткани) [23acf3]. Прот80feивовоспалительнbb61ое дейee46ствие с98cfтатинbb61ов обус7ea3ловленbb61о их3dcc споd725с72e4обнbb61остью снижать в пл500aазме к3b85рови с72e4одержание фed0dакто3578ра не377fкрозаc4cd опухоли-α (ФН298cО-α), интерлейкинd860а-6 (ИЛ-6) и инфильтрацию лейкоцитами п2cd1очечнbb61ой паренхимы [24, 25]6b83. Реализ1888ация этих3dcc эффек4c10тов с72e4опряже42b6нd860а с влиabb2янием с98cfтатинbb61ов нd860а бо9c32льшое к909aоличество регуляторных молек9d63ул (ICAM-1, MCP-1, МАРкинd860азный ка195aскад и т.f46aд.) [26, 27].

Как устанbb61овленbb61о, не377fгат63e2ивнbb61ое влия837bние липи3dfdдов нd860а паренхиму поd725чек обус7ea3ловленbb61о тdfadакже42b6 ув4f84еличением и7a8bнтенсивнbb61ости нd860акопления вне377fклеточнbb61ого матa4d6рикса, коллагенd860а I, III и IV типоd725в, экспансии мезаc4cdнгия, в результате чего83e1 уско2bddряется тубулоинтерстициальный фиброз [243fd8]. Следовательнbb61о, не377fфропрот80feективный эфф9704ект с98cfтатинbb61ов связаc4cdн еще5267 и с их3dcc антифиброт80feическим дейee46ствием – споd725с72e4обнbb61остью снижать к909aоличество интерстициальных миофибробластов и заc4cdмедляda7eть нd860акопление вне377ff478клеточных матриксных белков и коллагенd860а I, III и IV типоd725в в гломерулах и интерстиции, т.е. тbfa2ормозить процесс не377fфросклерозаc4cd. Прbf74и этоcf0bмbc31 антипролиферативнbb61ое дейee46ствие с98cfтатинbb61ов сводится к торможе42b6нию пролиферации эндот80feелиальных клетf943ок с72e4осуд9641ов, мезаc4cdнгиальных и эпителиальных клетf943ок канd860альцев, а проапоd725птот80feическое дейee46ствие связаc4cdнbb61о с их3dcc споd725с72e4обнbb61остью уси0d91ливать апоd725птическую гибель мезаc4cdнгиальных клетf943ок [29], кот80feорая реализ1888уется путем080d из188899b8мене377fния клеточнbb61ой морфологии и актинbb61ового цитоскелета, что511a п70a1риводит к от80feделению клетf943ок от80fe ок33a5ружающей ткани. К01eaроме тог147dо, имеет знd860ачение и угне377fтение споd725с72e4обнbb61ости к образованию от80feростa1cbков и цитокине377fзаc4cd.

Нефропрот80feективный эфф9704ект с98cfтатинbb61ов бы2130л поd725дтвержден в хabb3оде проведения ряда клинbf50ических3dcc исс7d5dледований. Так73a1, L.F.7148 Fried и с72e4оавт. (2001) в метаанd860ализ1888е 13 клинbf50ических3dcc исс7d5dледований поd725казаc4cdли, что511a ли89a4пидмодифицирующая терfaf5апия с испоd725льзованием с98cfтатинbb61ов споd725d266с72e4обствует заc4cdмедлению тем080dпоd725в сниec0eже42b6ния СКФ1269 и умec58еньшению прот80feеинурии у пациеd696нтов с ХБee62П [30]. Схож4cd6ие данные бы2130ли поd725лучены тdfadакже42b6 в хabb3оде проведения другого мета-анd860ализ1888а, включившего83e1 резулfe49ьтаты 50 рандомиз1888ированных клинbf50ических3dcc исс7d5dледований. Следует от80feметить, что511a данный мета-анd860ализ1888 охват4238ил более5b59 30 144 пациеe361нтов, страдавших3dcc ХБee62П [31].

В исслde73едовании GREACE (Gred0e3ek atorvastatin and co357fronary hea832ert disease evba0daluation study) улучшение ренd860альнbb61ой фddb9ункции и сниж0078ение ри3876ска сердечнbb61о-с72e4осудистых оb58bсложне377fний тdfadакже42b6 п70a1риписывают атор1006вастатину [32]. Важнbb61о поd725дчеркнуть, что511a в данн235eом исслde73едовании не377fфропрот80feективные свойс5d7bтва аторвастатинd860а оказаc4cdлись дозозаc4cdвисимыми и нd860аиболее5b59 выраж4223енными дляda7e лицfae5 с исходнbb61ой п2cd1очечнbb61ой дисфуec5aнкцией. В другом исслde73едовании ALLIANCE (Ag17ddgressive L2d39ipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events) из1888мене377fние поd725казаc4cdтеля СКФ1269 оцен8ef1ивалось нd860а оснbb61овании катамне377fстических3dcc данных о фddb9ункции поd725чек у 1a796768 пациеd696нтов [33]. Ат9170орвастатин предот80feвращал сниж0078ение п2cd1очечнbb61ой фddb9ункции в течен47f8ие четырех лет кат578eамне377fстического нd860аблюдения, а тdfadакже42b6 заc4cdмедляda7eл прогрессирование ХБee62П поd725 сравне377fнию с72e4о с1655тандартнbb61ой терапией. Теa3d2нденция к поd725ложительнbb61ому влиян3f75ию аторвастатинd860а бы2130ла от80feмеченd860а дляda7e все9ea1х вfa9aторичных коне377fчных точек у пациеd696нтов с п2cd1очечнbb61ой дисфуec5aнкцией. К к27bcонцу иссл0ae7едования поd725лученbb61о ув4f84еличение поd725казаc4cdтеля СКФ1269 нd860а 0,80 мл/ ми63e1н/1,73 м2 у пациеe361нтов, п70a1ринимавших3dcc атор1006вастатин, поd725 сравне377fнию с72e4о сре34e6дним сниж0078ением нd860а 1,367d70 мл/мин/ 1,73 м2 в гb862руппе с1655тандартнbb61ого ле5f42чения, что511a свидa864етельствует о знd860ачительнbb61ом превоe1d4сходстве тер2795апии статинbb61ом.

Заслуживают внимания тdfadакже42b6 резулfe49ьтаты исс7d5dледований поd725 влиян3f75ию аторвастатнd860а нd860а кардиоренd860альные взаc4cdимоот80feнbb61ошения. Нап70a1ример, у части пациеd696нтов с ССЗ регисf163трируется поd725чечнd860ая дисфункция, кот80feорая определяет выживаемость этих3dcc пациеd696нтов [34, 35]beae. Среди клинbf50ических3dcc форм8ecf ССЗ нd860аибольшая частот80feа ренd860альнbb61ой дисфcf4fункции п70a1риходится нd860а сердечную не377fдос43adтаточнbb61ость (СН2b6c) [36]. Так73a1, в мета-анd860ализ1888е, о76eaпубликованнbb61ом еще5267 в 20898112 г., поd725казаc4cdнbb61о, что511a у пациеd696нтов с СН2b6c атор1006вастатин знd860ачительнbb61о улучшает поd725казаc4cdтели глобbc95альнbb61ой фddb9ункции левого же42b6лbff8удочка и поd725давляет выработ80feку мозгового нd860атрийуретического пе8e91птида. Это890d объd63dясняется тем080d, что511a атор1006вастатин обла43e5дает липоd725фильными свойс5d7bтвами и може42b6т проникать в кардиомиоциты, тем080d саcb98мым вызывая из188899b8мене377fния не377fпоd725средственнbb61о в этих3dcc кл5f72етках [37]. Показаc4cdнbb61о сниж0078ение ри3876ска сbbf0мерти нd860а 62% в гb862руппе, поd725лучавшей статины. Прbf74и этоcf0bмbc31 дляda7e пациеd696нтов с деком759fпенсированнbb61ой СН2b6c ощутимая эфф9704ективнbb61ость тер2795апии статинd860ами бы2130ла более5b59 характернbb61ой, чем дляda7e пациеd696нтов с ком759fпенсированнbb61ой СН2b6c [38]. Имею6c38тся доказаc4cdтельства дозозаc4cdвисимого эфф9704екта п70a1римене377fния с98cfтатинbb61ов п70a1ри СН2b6c: сред8aa2и лицfae5 с ССЗ, п70a1ринимавших3dcc атор1006вастатин в доf593зе 80 мг, ри3876ск госпитализ1888аций допоd725лнительнbb61о сн90b5ижался нd860а 26%, а у пациеd696нтов с СН2b6cп70a1римернbb61о нd860а 41% [3398c9]. Схож4cd6ие клинические и эконbb61омические эфф9704екты с98cfтатинbb61ов продемонстрированы и в исслde73едовании PROVEIT Studie511e (Pravastatin or Ator89c2vastatin Evaluation and Infed089ction Therapy) [40]. Пос0d5dкольку выс72e4окая актив5fcfнbb61ость РАА24aaСэтоcf0b фed0dакто776dр ри3876ска вне377fзаc4cdпнbb61ой сbbf0мерти бол5bfdьных хро9b8cнической СН2b6c, а высc216окий урове249aнь ЛПe121НПпред1482иктор заc4cdболеваемости и сме2a94ртнbb61ости, перечисленные эфф9704екты аторвастатинd860а могfbbeут знd860ачительнbb61о улу933cчшать клинический прогнbb61оз п70a1ри СН2b6c [41, 42].

Говоря о дозозаc4cdвисимом клиническом эфф9704екте аторвастатинd860а, не377fльзя не377f п70a1ривести резулfe49ьтаты двойнe690ого слепоd725го иссл0ae7едования TNT (Treating to New Targets), кот80feорое включ8037ило более5b59 10 тbb61ыс. лицfae5 с ИБСa193 и дислипидемией. В этоcf0bй работ80feе испоd725льзование дозы 80 мadc7г/сут поd725 сравне377fнию с низ1888ко3b2dй дозой (10 мadc7г/сут) с72e4опровождалось су0d53щественным сниж0078ением от80feнbb61осительнbb61ого ри3876ска развиc535тия сердечнbb61о-с72e4осудистых оb58bсложне377fний. Важнbb61о от80feметить, что511a сниж0078ение этоcf0bго ри3876ска бы2130ло более5b59 выраж9b89енным у пациеd696нтов с ХБee62П. Таким об66c6разом, исe2ceследование TNT поd725казаc4cdло, что511a атор1006вастатин в доf593зе 80 мadc7г/сут ока79eaзывает заc4cdметные не377fфро- и кардиопрот80feекторный эфф9704екты поd725 сравне377fнию с дозой 10 мadc7г/сут, ос72e4обеннbb61о у пациеd696нтов с нd860аличием дисфcf4fункции поd725чек [43].

К.Ю. Бондар и с72e4оавт. (2017), оцени8890вая гендерные ос72e4обеннbb61ости антиоa538ксидантнbb61ого статуса и аf720нтиокислительнbb61ой споd725с72e4обнbb61ости аторвастатинd860а у пациеd696нтов с72e4о стабf1f6ильными форм8ecfами ИБСa193 и дислипидемией, устанbb61овили, что511a атор1006вастатин, п70a1рименяемый нd860а прот80feяже42b6нии 6 месяa3c0цев в с72e4оставе традиe96cционнbb61ой тер2795апии ССЗ, достоfa9aвернbb61о больше поd725вышает актив5fcfнbb61ость антиоa538ксидантнbb61ого статуса и поd725казаc4cdтель ЭЗДВ у мужчин, чем у же42b6нщин [44].

В рядеced0 исс7d5dледований поd725казаc4cdн существенный не377fфропрот80feективный эфф9704ект аторвастатинd860а у пациенbb61ов с ХБee62П [45], кот80feорый, поd725-видимому, связаc4cdн не377f т407cолько с липидснижающими свойс5d7bтвами с98cfтатинbb61ов, нbb61о и с их3dcc прот80feивовоспалительным дейee46ствием. Как из1888вестнbb61о, воспалительный процесс явля3a7aется одни208cм из1888 оснbb61овопоd725лагающих3dcc звеньев в патогене377fтической цепи про08aaгрессирования п2cd1очечнbb61ой дисфcf4fункции и атеросклерозаc4cd [23, 25], в силу чего83e1 у пациеd696нтов с ХБee62П происходят определенные гумор6574альные и клеточные сдd022виги, в результате кот80feорых уве3a04личивается актив5fcfнbb61ость ростa1cbоf9eaвых фed0dакто776dров, белков о9092строй фазы, молек9d63ул аfb01дгезии и ци6d24токинbb61ов. П49f6ровоспалительные цитокины, и прежb1a4де все9ea1го ИЛ-6, с72e4одержание кот80feорого чрезвычайнbb61о выс72e4око п70a1ри выраже42b6ннbb61ом сниж0fe0ении СКФ1269, служат оснbb61ов4bbfным фed0dакто776dром, инициирующим синfb2aтез С-реактивнbb61ого бел5667ка 4bd1РБ) гепатоцитами [46]. Пос0d5dкольку СРБ и ин068cтерлейкины от80feнbb61осятся к мa335аркерам воспаления, сниж0078ение их3dcc урcfcfовня можнbb61о р6870асценивать каf6bbк поd725ложительный эфф9704ект, что511a оче3adcнь важн869cо иметь в ви948eду п70a1ри ведении пациеd696нтов с ХБee62П воf95aспалительнbb61ого гене377fзаc4cd.

В частн0786ости, статины поd725давляют экспрессию ци6d24токинbb61ов се4d1bмейства ИЛ-1, обладающих3dcc провоbfd6спалительным дейee46ствием [47], снижbf9eают урове249aнь растворимого бел5667ка тe55bипа sCD40L (высc216окий урове249aнь даннbb61ого бел5667ка с72e4опровождается поd725вышением частот80feы рецидивов сердечнbb61о-с72e4осудистых оb58bсложне377fний), связаc4cdннbb61ого с ФНО-α6c70 [48, 49]. К01eaроме тог147dо, из1888вестны и другие антивоспалительные эфф9704екты с98cfтатинbb61ов, нd860ап70a1ример их3dcc влия837bние нd860а актиc00fвацию лейкоцитов и сниж0078ение урcfcfовня СРБ [5096f2, 51] или же42b6 ингибирование в макро21f6фагах провоf95aспалительнbb61ого цитокинd860а ФНО-α6c70, ухудшающего83e1 функцию эндот80feелия [52]. Ат9170орвастатин тdfadакже42b6 тормозил прогрессирование п2cd1очечнbb61ой дисфcf4fункции п70a1ри добав0676лении его83e1 к традиe96cционнbb61ой тер2795апии благодаря ре2993дукции прот80feеинурии и гипеee2dрлипидемии [53]. Еслиcdb7 уче05cbсть тот80fe фа3a07кт, что511a п70a1ри выраже42b6ннbb61ой дисфcf4fункции поd725чек заc4cdмедляda7eется экскf90fреция п9279ровоспалительных ци6d24токинbb61ов, таких3dcc каf6bbк ИЛ-1 и ФНО-α6c70 [54, 55]1b7a, то безусловнbb61о ростa1cb урcfcfовня нd860азванных ци6d24токинbb61ов ускоряет развиcf00тие атеросклерот80feических3dcc из1888мене377fний с72e4осудистого русл3e97а, поd725дд2e7eерживая хроническое воспаление.

Как уже42b6 от80feмеченbb61о, целес72e4ообразнbb61ость испоd725льзования аторвастатинd860а п70a1ри ХБee62П воf95aспалительнbb61ого гене377fзаc4cd оснbb61овd755ывается и нd860а других3dcc его83e1 эфф9704ектах, не377f связаc4cdнных с72e4о сниж0078ением липи3dfdдов. В частн0786ости, атор1006вастатин ингибирует прca05олиферацию гладкомышечных клетf943ок с72e4осуд9641ов, тормозит агрегацию и снижает число тромбd985оцитов и эритроцитов, заc4cd счет чего83e1 уме68b8ньшается вязкость к3b85рови. К01eaроме тог147dо, п70a1римене377fние аторвастинd860а вызывает сниж0078ение урcfcfовня тромбинd860а и ст064aимуляцию фибринbb61олиз1888а, уменьшает урове249aнь ингибитора активатора плазминbb61огенd860а, тормозит миграцию макро927aфагов в с72e4осудистую с7e42тенку, увеличивает синfb2aтез NO эндот80feелием и нd860аконе377fц ока79eaзывает иммунbb61осупрессивнbb61ое дейee46ствие [56, 57]. Переч109fисленные важные сдвиги с точки зрения патофиз1888иологии, не377fс72e4омне377fннbb61о, играют рe814оль в заc4cdмедлении про08aaгрессирования первичных не377fфропатий и нd860аступления терминd860альнbb61ой стади7945и ХБee62П.

Общеиз1888вестнbb61о, что511a нd860а нd860ачальных стадиях ХБee62П воf95aспалительнbb61ого гене377fзаc4cd регисf163трируется гиперфибринbb61огене377fмия и дисфункция тромбd985оцитов, кот80feорые поd725вышают с1dd2клоннbb61ость к атерот80feромбот80feическим с72e4обытиям, ос72e4обеннbb61о у лицfae5 старшего83e1 возраста. В более5b59 ранни8127х иd534сследованиях бы2130ла доказаc4cdнd860а теснd860ая взаc4cdимосвязь поd725вышеннbb61ого урcfcfовня фибринbb61огенd860а плазмe927ы к3b85рови с развиcf00тием ИБСa193 и смертнbb61остью от80fe ССЗ [58]. В рядеced0 эbc8bкспериментальных работ80fe устанbb61овленbb61о, что511a атор1006вастатин и пedaeравастатин поd725давляли актиc00fвацию монbb61оцитов эндот80feелиальными клетками и тем080d саcb98мым предот80feвращали вe6ceоспалительную реакцию в с72e4осудах. В процессе актиacecвации монbb61оцитов эндот80feелиальными кл59c0етками, каf6bbк из1888вестнbb61о, участ5629вует белок апоd725липоd725прот80feеин С-IIIca3f [59], кот80feорый внbb61о8bebсит знd860ачительный вклад в развиcf00тие дисфcf4fункции эндот80feелия сb32fосудов через бога91e1тые Тc5ccГ липоd725прот80feеиды с поd725следующим усилением адb8f5гезивнbb61ой споd725с72e4обнbb61ости монbb61оцитов. Имеf04bннbb61о этот80fe эфф9704ект поd725давлялся поd725д влиabb2янием липоd725фильнbb61ого аторвастатинd860а. Прbf74ичем гидр0920офильный пedaeравастатин не377f обла43e5дает поd725добным свойством [59].

В рядеced0 исс7d5dледований бы2130ла доказаc4cdнd860а ощутимая эфф9704ективнbb61ость с98cfтатинbb61ов в поd725давлении пр5c4cодукции СРБ. Данные иссл0ae7едования PROVE-IT TIMI 22 (The Pravastatin or Ator89c2vastatin Evaluation and Infed089ction Therapy – Thrombolysis in Myo0ac1cardial Infarction 22) [6ee2a0] поd725казывают, что511a сниж0078ение урcfcfовня СРБ ока79eaзывает знd860ачительный поd725ложительный эфф9704ект нd860а течен47f8ие атеросклерозаc4cd. Авторы иссл0ae7едования п70a1ришли к выводу, что511a п70a1ри нbb61ормальнbb61ом уровне377f липи3dfdдов, до8c26стигнутом путем080d п70a1римене377fния с98cfтатинbb61ов, у пациеd696нтов с низ1888ким уровне377fм СРБ нd860аблюдались более5b59 благоп70a1риятные исход6395ы поd725сле перене377fсеннbb61ого инф7e9eаркта миокарда и более5b59 медленнbb61ое прогрессирование систем080dнbb61ого атеросклерозаc4cd. Обращают нd860а себя внимание резулfe49ьтаты иссл0ae7едования REVERSAL (Reve7a25rsal of Atherosclerosis w7c73ith Ag17ddgressive Lipid L0e55owering) [61], гдfb9bе нd860а фоне377f тер2795апии пedaeравастатином регистрировалось ув4f84еличение объеed0cма атеросклерот80feической бляшки, в то же42b6 в4294ремя в гb862руппе ле5f42чения атор1006вастатином бы2130ло до8c26стигнуто прекращение ростa1cbа атa40bеромы. Безусловнbb61о, данные, поd725лученные в хabb3оде этоcf0bго иссл0ae7едования, поd725служили осf71eнbb61ованием дляda7e нd860азнd860ачения выс72e4оких3dcc доз аторвастатинd860а не377f т407cолько п70a1ри остроdd0dм коронd860арнbb61ом синдроме, нbb61о и п70a1ри ишеми8aebческой болезни поd725чек, гдfb9bе в условиях ре2993дукции поd725чечнbb61ого кровот80feока микроэмболиз1888ация липидными частицами заc4cdпускает прот80feеинурию, ростa1cb урcfcfовня артериальнbb61ого давления (АД),61eb следовательнbb61о, прогрессирование ренd860альнbb61ой дисфcf4fункции [13].

В хabb3оде рандомиз1888ированнbb61ого сравнительнbb61ого иссл0ae7едования ФАРВА76f6ТЕР устанbb61овленbb61о, что511a гипоd725липидемический эфф9704ект аторвастатинd860а от80feмечался нd860ачинd860ая с шестc227ой не377fдели тер2795апии. Важнbb61о от80feметить тот80fe фа3a07кт, что511a в рамк8575ах даннbb61ого иссл0ae7едования пац75e0иенты п70a1ринимали атор1006вастатин нd860а прот80feяже42b6нии 24 не377fдель. Прbf74имечательнbb61о, что511a более5b59 выраже42b6нный спад к1121онцентрации атерогенных липи3dfdдов бы2130л свойствен ЛПe121НП, с72e4оставив п70a1римернbb61о 41% поd725 сравне377fнию с ис61c4ходными знd860ачениями [62]. И.Д.26b4 Беспалова и с72e4оавт. (2013) поd725казаc4cdли, что511a 8-не377fдельнd860ая терfaf5апия атор1006вастатином пациеe361нтов, страдающих3dcc метабf5faолическим синдромом в асс72e4оциации с гипертонической болезd303нью, нd860аряду с дост038bоверным сниж0078ением атерогенных фра9dbbкций липи3dfdдов споd725с72e4обствовала поd725ложительнbb61ой динd860амике субъективных оценbb61ок поd725 абс72e4олютнbb61ому большba67инству шкал качества жиз1888ни SF-36 – The Short Form-36 [63].ed14 В длительнbb61ом рандомиз1888ированнbb61ом исслde73едовании О.А. Кошелba54ьской и с72e4оавт. (2013c625) достигнут существенный липи8a21дснижающий эфф9704ект аторвастатинd860а в комбинd860ации с эзеb5fbтимибом [64]. Замедление про08aaгрессирования п2cd1очечнbb61ой дисфcf4fункции п70a1ри п70a1римене377fнии аторвастатинd860а тdfadакже42b6 бы2130ло поd725лученbb61о в работ80feе Т.Н. Со8623ломенчука и с72e4оавт. (c0932014), гдfb9bе 6-месячнd860ая статинот80feерапия с72e4опровождалась поd725вышением СКФ1269 нd860а 11,5% у пациеd696нтов с из1888нd860ачальнbb61о сниже42b6нным ее уровне377fм (<60 мл>

Ос72e4обый интерес вы335aзывают резулfe49ьтаты проспективнbb61ого иссл0ae7едования С.А. Скорюкова и с72e4оавт. (2013c625), в кот80feором 3-месячнd860ая терfaf5апия атор1006вастатином с72e4опровождалась знd860ачимым сниж0078ением уровне377fй Тc5ccГ и ЛПОНП у все9ea1х пациеd696нтов (n=135), страдающих3dcc сахарным ди69fdабетом 2 тe55bипа (СД2eb11). Однd860ако более5b59 выраже42b6ннbb61ое уменьшение атерогенных липи3dfdдов произ1888ошло у бол5bfdьных СД2 с генот80feипоd725м SS поd725 сравне377fнию с пациентами – нbb61осителями генот80feипа SW. К01eaроме тог147dо, лицfae5ам, кот80feорыми не377f бы2130ли достигнуты целевые у869bровни поd725казаc4cdтелей липи3dfdдов плазмe927ы (n=46), через 3 месяца к тер2795апии атор1006вастатином добавляли пр53c3епарат фенbb61офибрат в доf593зе 145 мadc7г/сут. Гипоd725липидемический эфф9704ект нd860аблюдался у все9ea1х, однd860ако стат83edистически знd860ачимых межгруппоd725вых разлиa3d1чий сред8aa2и пациеd696нтов с генот80feипами SS и SW поd725лученbb61о не377f бы2130ло. Также42b6 у пациеd696нтов с генот80feипоd725м SW имела меa0b4сто тенденция к парадоксальнbb61ому сниже42b6нию урcfcfовня ЛПВ7a68П нd860а фоне377f тер2795апии атор1006вастатином и фенbb61офибратом, в то в4294ремя каf6bbк у нbb61осителей генот80feипа SS урове249aнь ЛПВ7a68П не377f из1888менился [66]. В рядеced0 исс7d5dледований устанbb61овленd860а взаc4cdимосвязь СКФ1269 с уровне377fм ЛПe121НП: п70a1ри нd860аличии поd725вышеннbb61ого урcfcfовня ЛПe121НП от80feмеченbb61о сниж0078ение СКФ1269, ос72e4обеннbb61о у лицfae5 поd725жилого возраста [67,97a3 68].

Общеиз1888вестнbb61о, что511a с возр2466астом заc4cdмедляda7eется СКФ1269 и ри3876ск цереброваскулярных заc4cdбол24ceеваний возрастает. Есть оснbb61ование поd725лагать, что511a липоd725фильный статин (атор1006вастатин) може42b6т обладать не377fйропрот80feективным эфф9704ектом и снижает ри3876ск про08aaгрессирования с72e4осудистых заc4cdбол24ceеваний голов9a01нbb61ого мозга [69].80d2 Даннbb61ое предпоd725ложе42b6ние поd725дтвержденbb61о в проспективнbb61ом исслde73едовании CARDS (Collaborative Ator89c2vastatin Diabetes Study), гдfb9bе атор1006вастатин у пациеd696нтов с СД2 и дислипидемией в дозаc4cdх 10 мadc7г/сут сниd012жал ри3876ск мозгового инсул102dьта нd860а 48% [70f820]. Достовернbb61ое сниж0078ение ри3876ска мозгового инсул102dьта и сме2a94ртнbb61ости от80fe ИБСa193 нd860а фоне377f тер2795апии атор1006вастатином у лицfae5, страдающих3dcc артериальнbb61ой г4f78ипертензией и мягкой г6c58иперлипидемией, поd725лученbb61о в из1888вестнbb61ом исслde73едовании ASCOTLLA (A4d85nglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Ta425rial-Lipid Lowering Arm) [71a06f, 72]. Известнbb61ое исe2ceследование MIRACL (Myo0ac1cardial Ia8e3schaemia Reduction w7c73ith Ag17ddgressive Cholesterol L0e55owering), проведеннbb61ое когорте лицfae5 с обострением ИБСa193, проде164aмонстрировало существеннbb61ое сниж0078ение ри3876ска церебральнbb61ого инсул102dьта нd860а фоне377f 16-не377fдельнbb61ого п70a1риема больших3dcc доз (80 мг/с) аторвастатинd860а [73]0a0c. В сравнительнbb61ом рандомиз1888ированнbb61ом исслde73едовании Р.Г. Оганbb61ова и с72e4оавт. (2b97a006) поd725казаc4cdнbb61о, что511a гене377fрик аторвастатинd860а ока79eaзывает практ4770ически анd860алогичнbb61ое влия837bние нd860а липидные параметры сыворот80feки к3b85рови, каf6bbк и оригинd860альный атор1006вастатин [74].

Таким об66c6разом, терfaf5апия с испоd725льзованием с98cfтатинbb61ов п70a1ри ХБee62П воf95aспалительнbb61ого и не377fвоf95aспалительнbb61ого гене377fзаc4cd остается кр1082аеугольным камне377fм в не377fфрологии, что511a нd860ашло от80feраже42b6ние в клинbf50ических3dcc реко8a82мендациях KDIGO (Kidney Diseac3abse: Improving Global Out8ef1comes) 2013 г. поd725 ведеac51нию ХБee62П [712b65], Европейского общества гa7d2ипертензии (ESH – Eb0e9uropean Society of Hyp6c0fertension), Европейского общества карди6babологов (ESC – Eb0e9uropean Society of Cafb0ardiology) 2013 г. поd725 артериальнbb61ой гa7d2ипертензии [76f58d] и Американской диабеfa04тологической асс72e4оциации [77]. К01eaроме тог147dо, в эbc8bкспериментальных иd534сследованиях статины пр6ba1одемо9315нстрировали споd725с72e4обнbb61ость снижать актив5fcfнbb61ость РАА24aaС и симпатоадренd860аловой сa04dистем080dы [78], а тdfadакже42b6 восстанd860авливать чувствительнbb61ость барорефлекса, ограничивая ап2360оптоз адрене377fргических3dcc рецепторов и рецепторов 2-го тe55bипа к ангиот80feензину II [79].

Согласнbb61о с72e4овременным рекомендациям, п70a1ри не377fвозможнbb61ости достиже42b6ния це6b06левого урcfcfовня ЛПe121НП не377fобходимо снижать его83e1 более5b59 чем нd860а 50% от80fe исходнbb61ого урcfcfовня дляda7e бол5bfdьных оче3adcнь выс72e4окого ри3876ска [8d2300]. Даже42b6 не377fбо9c32льшое сниж0078ение урcfcfовня ЛПe121НП поd725зитивнbb61о сказывается нd860а прогнbb61озе больнbb61ого, т.е. сниж0078ение урcfcfовня ЛПe121НП нd860а 1 ммоль/л с72e4опровождается уменьшением общей сме2a94ртнbb61ости п70a1римернbb61о нd860а 10%,4c1a сме2a94ртнbb61ости от80fe инсул102dьтанd860а 17% [81]. Данный фed0dакт поd725лучен в хabb3оде проспективнbb61ого нd860аблюдения 7921коло 5 лет) более5b59 90 тbb61ыс. пациеe361нтов, нd860аходивших3dccся нd860а статинот80feерапии.

В исслde73едовании GREACE (GREek Аtorv37bfastatin and Сoronary hea832ert disease Evaluation) 3-л9f17етний п70a1рием аторвастатинd860а бо71f4льными ИБСa193 п70a1риводил к умec58еньшению общей сме2a94ртнbb61ости нd860а 43%, к2f18оличества не377fфатальных инфарктов – нd860а 57%, не377fфатальных инсультов – нd860а 47%. Еще одни208cм п70a1ривлекательным свойством даннbb61ого статинd860а явля3a7aется его83e1 споd725с72e4обнbb61ость улу933cчшать ко74f1гнитивный статус, кратко- и долгосрочнbb61ое заc4cdпоd725минd860ание, что511a продемонстрированbb61о сред8aa2и лицfae5, страдающих3dcc фибc8bfрилляцией предс22f2ердий [82]. В исслde73едовании 4D (Die Deutsc2deche, Diabetes Dialyze), в кот80feором из1888учали эфф9704ективнbb61ость и безопаснbb61ость п70a1римене377fния аторвастатинd860а сред8aa2и пациеd696нтов с ХБee62П 5-йe8a2 «Д»-стади7945и не377fвоf95aспалительнbb61ого гене377fзаc4cd, гипоd725липидемический эфф9704ект тер2795апии данным статинbb61ом с72e4опровождался сниж0078ением ри3876ска все9ea1х случаев сердечнbb61о-с72e4осудистых оb58bсложне377fний нd860а 31% [83].

Предпоd725лагается, что511a длительнd860ая терfaf5апия атор1006вастатином ока79eaзывает профилактическое вcec4оздейee46ствие нd860а головнbb61ой моз61baг, заc4cdщищая от80fe развиc535тия болезни Альцгеймера [841b4b]. Показаc4cdнbb61о от80feсутствие не377fгативнbb61ого влияния с98cfтатинbb61ов нd860а когнитивные расстройства, а тdfadакже42b6 умереннbb61ое поd725зитивнbb61ое влия837bние нd860а течен47f8ие болезни Альцгеймера [85],9b1b что511a, поd725-видимому, объd63dясняется знd860ачительным сниж0078ением и7a8bнтенсивнbb61ости перекиснbb61ого окисления липи3dfdдов, окисления прот80feеинbb61ов и поd725вышением урcfcfовня глутатионd860а в коре голов9a01нbb61ого мозга п70a1ри п70a1римене377fнии аторвастатинd860а [86].

Y. Yan и с72e4оавт. (2013c625) в не377fдавнbb61о проведеннbb61ом мета-анd860ализ1888е с включением 10 993 пациеd696нтов с ХБee62П устанbb61овили, что511a выс72e4окоинтенсивнd860ая статинот80feерапия с72e4опровождается знd860ачительным сниж0078ением ри3876ска церебральнbb61ого инсул102dьта [e18887]. В другом исслde73едовании поd725казаc4cdнbb61о сниж0078ение частот80feы госпитальнbb61ой сме2a94ртнbb61ости сред8aa2и лицfae5 с инe043сультом, асс72e4оциированным с фибc8bfрилляцией предс22f2ердий, п70a1ри ранне377fм нd860ачале тер2795апии статинd860ами [88]. Полагают, что511a указаc4cdнные эфф9704екты с98cfтатинbb61ов обусловлены их3dcc прот80feивовоспалительными свойс5d7bтвами, поd725скольку хо6b1dрошо из1888вестнbb61о, что511a поd725вышеннd860ая концентрация СРБ ст46feимулирует возникнbb61овение фибрилляции предс22f2ердий, в свою очdb71ередь статины снижbf9eают его83e1 урове249aнь и предот80feвращают окислительный стресс [89,def0 90]. Статины, кр8385оме тог147dо, модулируя актив5fcfнbb61ость металлопрот80feеинd860аз, уменьшают р10baемоделирование миокарда предс22f2ердий и тем080d саcb98мым уби19aeрают субстрат дляda7e возникнbb61овения фибрилляции предс22f2ердий [91]f402. Опираясь нd860а резулfe49ьтаты ретроспективнbb61ого когортнbb61ого иссл0ae7едования с участием боcca5льшого числа пациеd696нтов с п2cd1очечнbb61ой дисфункцией, E.Y9b99. Cho и с72e4оавт. (2017) выдвигают поd725ложе42b6ние о том, что511a п70a1ри ХБee62П статинот80feерапию не377fобходимо инициировать каf6bbк можнbb61о раньше – еще5267 нd860а додиализ1888нbb61ой стади7945и заc4cdболевания [924a19], т.к. этоcf0b може42b6т п70a1риводить к существеннbb61ому торможе42b6нию п2cd1очечнbb61ой дисфcf4fункции и нd860аслоения ССЗ.

Таким об66c6разом, заc4cdвершая нd860астоящий лит25a3ературный обзор, нd860ам хот80feелось бы от80feметить, что511a поd725зитивнd860ая рe814оль аторвастатинd860а в первичнbb61ой (ASdeb3COT – LLA) и вторичнbb61ой (MIRASL, GRE2aadACE, PROVE IT) профи0d88лактике ССЗ продемонстрированd860а убедительнbb61о. Еслиcdb7 в одних3dcc иd534сследованиях атор1006вастатин достоfa9aвернbb61о сниd012жал ри3876ск развиc535тия и прогрессирование п2cd1очечнbb61ой дисфcf4fункции, то в других3dccдемо9315нстрировал не377fфро- и церебропрот80feективный эфф9704ект. К01eaроме тог147dо, будучи одни208cм из1888 нd860аиболее5b59 безопасных преf2d0дставителей с98cfтатинbb61ов, атор1006вастатин обла43e5дает споd725с72e4обнbb61остью оказывать влия837bние нd860а широкий с039dпектр поd725тенциальных патогене377fтических3dcc механиз1888мов не377f т407cолько п70a1ри ССЗ, нbb61о и п70a1ри ХБee62П и считается пр53c3епаратом выб4223ора п70a1ри инициации не377fфропрот80feективнbb61ой стратегии дляda7e бол5bfdьных ХБee62П.

Список литературы

1. Фомин В.В., Рогова И.В., Дамулин И.В., Мухин Н.А. Особенности формирования когнитивных расстройств на додиализных стадиях хронической болезни почек. Журнал неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2015;12:25–30.

2. Рогова И.В., Фомин В.В., Дамулин И.В., Мухин Н.А. Умеренные когнитивные расстройства при хронической болезни почек: клинико-патогенетические особенности, факторы риска, лечение. Клин. нефрология. 2012;5:4–8.

3. Laurent S., Boutouyrie P. Arterial stiffness: a new surrogate end point for cardiovascular disease? J. Nephrol. 2007;20(12):45–50.

4. Ni J., Ma K. L., Wang C.X., Liu J., Zhang Y., Lv L.L., Ni H.F., Chen Y.X., Ruan X.Z., Liu B.C. Activation of renin-angiotensin system is involved in dyslipidemia-mediated renal injuries in apolipoprotein E knockout mice and HK-2 cells. Lipids in health and disease. 2013;12(1):49.

5. Favre G.A., Esnault V.L.M., Van Obberghen E. Modulation of glucose metabolism by the renin-angiotensin-aldosterone system. Am. J. Physiol.-Endocrin. Metabol. 2015;308(6):435–49.

6. Мухин Н.А., Фомин В.В., Дамулин И.В., Рогова И.В. Хроническая болезнь почек и сосудистая деменция. Тер. архив. 2014;6:7– 10.

7. Nayak-Rao S., Shenoy M.P. Stroke in patients with chronic kidney disease. How do we approach and manage it? Ind. J. Nephrol. 2017;27:167–71.

8. Moorhead J.F., Chan M.K., El-Nahas M., Varghese Z. Lipid nephrotoxicity in chronic progressive glomerular and tubulo-interstitial disease. Lancet. 1982;2:1309–11.

9. Смирнов А.В. Характеристика дислипопротеидемий у больных гломерулонефритом. Нефрология. 1998;2(3):76–83.

10. Wheeler D.C., Chana R.S: Interactions between lipoproteins, glomerular cells and matrix. Miner. Electrolyte Metab. 1993; 19(3);149–64.

11. Kramer-Guth A., Nauck M., Pavenstädt H., Königer M., Wieland H., Schollmeyer P., Wanner C. Preferential uptake of intermediatedensity lipoproteins from nephrotic patients by human mesangial and liver cells. J. Am. Soc. Nephrol. 1994;5:1081–90.

12. Joles J.A., Kunter U.T.A., Janssen U., Kriz W., Rabelink T.J., Koomans H.A., Floege J. Early mechanisms of renal injury in hypercholesterolemic or hypertriglyceridemic rats. J. Am. Soc. Nephrol. 2000;11(4):669–83.

13. Тареева И.Е. Нефрология. Руководство для врачей. 2000. 688 с.

14. Моисеев В.С., Мухин Н.А., Смирнов А.В., Кобалава Ж.Д., Бобкова И.Н., Виллевальде С.В., Ефремовцева М.А., Козловская Л.В., Швецов М.Ю., Шестакова М.В., Арутюнов Г.П. и др. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клин. фармакология и терапия. 2014;23(3):4–27.

15. Mikolasevic I., Žutelija M., Mavrinac V. Dyslipidemia in patients with chronic kidney disease: etiology and management. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2017;10:35–45. doi:10.2147/IJNRD.S101808.

16. Honore P.M., Jacobs R., Hendrickx I., De Waele E., Van Gorp V., De Regt J., Spapen H.D. Statins and the Kidney: Friend or Foe? Blood Purif. 2017;43(1–3):91–6.

17. de Zeeuw D., Anzalone D.A., Cain V.A., Cressman M.D., Heerspink H.J., Molitoris B.A., Monyak J.T., Parving H.H., Remuzzi G., Sowers J.R.,Vidt D.G. Renal effects of atorvastatin and rosuvastatin in patients with diabetes who have progressive renal disease (PLANET I): a randomised clinical trial. The lancet Diabetes & endocrinology. 2015;3(3):181–90.

18. Reiner Z., Catapano A.L., De Backer G., Graham I., Taskinen M.R., Wiklund O., Agewall S., Alegria E., Chapman M.J., Durrington P., Erdine S., Halcox J., Hobbs R., Kjekshus J., Filardi P.P., Riccardi G., Storey R.F., Wood D. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur. Heart J. 2011;32:1769–818.

19. Chaplin S. NICE statins guidance: prevention of cardiovascular events. Prescriber. 2006;17(4):58–60.

20. Jones P.H. Comparing HMG-GoA reductase inhibitors. Clin. Cardiol. 2003;26:115–20.

21. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway. Nature. 1990; 343:425–30.

22. Catapano A.L., Graham I., De Backer G., Wiklund O., Chapman M.J., Drexel H., Hoes A.W., Jennings C.S., Landmesser U., Pedersen T.R., Reiner Ž., Riccardi G., Taskinen M.R., Tokgozoglu L., Verschuren W.M., Vlachopoulos C., Wood D.A., Zamorano J.L. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur. Heart J. 2016;37(39):2999–3058.

23. Krenning G., Dankers P.Y., Drouven J.W., Waanders F., Franssen C.F., van Luyn M.J., Harmsen M.C., Popa E.R. Endothelial progenitor cell dysfunction in patients with progressive chronic kidney disease. Am. J. Physiol.-Renal Physiol. 2009;296(6):1314– 22.

24. Imig J.D., Ryan M.J. Immune and inflammatory role in renal disease. Comprehensive Physiol. 2013;3(2):957–76.

25. Vianna H.R., Soares C.M., Tavares M.S., Teixeira M.M., Silva A.C. Inflammation in chronic kidney disease: the role of cytokines. J. Bras. de Nefrol. 2011;33(3):351–64.

26. Wu K., Tian S., Zhou H., Wu Y. Statins protect human endothelial cells from TNF-induced inflammation via ERK5 activation. Bioch. Pharmacol. 2013;85(12):1753–60.

27. Loppnow H., Zhang L., Buerke M., Lautenschläger M., Chen L., Frister A., Schlitt A., Luther T., Song N., Hofmann B., Rose-John S., Silber R.E., Müller-Werdan U., Werdan K. Statins potently reduce the cytokine‐mediated IL‐6 release in SMC/MNC cocultures. J. Cell. Molec. Med. 2011;15(4):994–1004.

28. Siems W., Quast S., Carluccio F., Wiswedel I., Hirsch D., Augustin W., Kraemer K., Hampl H., Sommerburg O. Oxidative stress in chronic renal failure as a cardiovascular risk factor. Clin. Nephrol. 2002;58(1):12–9.

29. Mück A.O., Seeger H., Wallwiener D. Classspecific pro-apoptotic effect of statins on human vascular endothelial cells. Z. Kardiol. 2004;93(5):398–402.

30. Fried L.F., Orchard T.J., Kasiske B.L. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta.analysis. Kidney Int. 2001;59(1):260–69.

31. Strippoli G.F., Navaneethan S.D., Johnson D.W., Perkovic V., Pellegrini F., Nicolucci A., Craig J.C. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and metaregression of randomised controlled trials. BMJ. 2008;336(7645):645–51.

32. Athyros V., Papageorgiou A., Mercouris B. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus “usual” care in secondary coronary heart desease prevention. The GREACE study. Curr. Med. Res. Opin. 2002;18(4):220–28.

33. Isaacsohn J.L., Davidson M.H., Hunninghake D., Singer R., McLain R., Black D.M. Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (ALLIANCE) – rationale and design of atorvastatin versus usual care in hypercholesterolemic patients with coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 2000;86(2):250–52.

34. Wright J., Hutchison A. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease Vasc. health and risk management. 2009; 5:713–22.

35. Locatelli F., Pozzoni P., Tentori F., del Vecchio L. Epidemiology of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Nephr. Dial. Transpl. 2003;18(7):2vii9.

36. Segall L., Nistor I., Covic A. Heart failure in patients with chronic kidney disease: a systematic integrative review. Bio. Med. Research. Int. 2014.

37. Takagi H., Umemoto T. Atorvastatin, not rosuvastatin, improves cardiac function in heart failure: a meta-analysis of randomized trials. Int. J. Cardiol. 2012;155(2):296–99.

38. Mozaffarian D., Nye R., Levy W. Statin therapy is associated with lower mortality among patients with severe heart failure. Am. J. Cardiol. 2004;93(9):1124–29.

39. Khush K.K., Waters D.D., Bittner V., Deedwania P.C., Kastelein J.J., Lewis S.J., Wenger N.K. Effect of high-dose atorvastatin on hospitalizations for heart failure. Circulation. 2007;115(5):576–83.

40. Scirica B.M., Morrow D.A., Cannon C.P., Ray K.K., Sabatine M.S., Jarolim P., Shui A., McCabe C.H., Braunwald E. Intensive statin therapy and the risk of hospitalization for heart failure after an acute coronary syndrome in the PROVE IT–TIMI 22 study. J. Am. Coll. Card. 2006;47(11):2326–31.

41. Kasama S., Toyama T., Sumino H., Kumakura H., Takayama Y., Minami K., Ichikawa S., Matsumoto N., Sato Y., Kurabayashi M. Prognostic value of cardiac sympathetic nerve activity evaluated by

42. Tsutamoto T., Sakai H., Ibe K., Yamaji M., Kawahara C., Nakae I., Fujii M., Yamamoto T., Horie M. Effect of atorvastatin vs. rosuvastatin on cardiac sympathetic nerve activity in nondiabetic patients with dilated cardiomyopathy. Circ. J. 2011;75(9):2160–6.

43. Shepherd J., Kastelein J., Bittner V., Deedwania P., Breazna A., Dobson S., Wilson D.J., Zuckerman A., Wenger N.K. Treating to New Targets Investigators. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renal function in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007;2(6):1131–39.

44. Бондар К.Ю., Белая О.Л., Лазутина О.М., Куроптева З.В., Байдер Л.М., Артамошина Н.Е., Яковлева Т.В. Гендерные особенности антиоксидантной защиты и эффективность аторвастатина у больных со стабильными формами ишемической болезни сердца. Клин. мед. 2017;5(95):398–403.

45. Shepherd J., Kastelein J.P., Bittner V.A., Deedwania P.C., Breazna A., Dobson S., Wilson D.J., Zuckerman A.L., Wenger N.K. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary artery disease, diabetes, and chronic kidney disease. Mayo Cli. Proc. 2008;83(8):870–79.

46. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men. Circulation. 2000;101(15):1767–72. PMID:10769275.

47. Wahre T., Yundestat A., Smith C., Haug T., Tunheim S.H., Gullestad L., Frøland S.S., Semb A.G., Aukrust P., Damås J.K. Increased Expression of Interleukin-1 in Coronary Artery Disease With Downregulatory Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors. Circulation. 2004;109(16):1966–72.

48. Schonebeck U., eVaro N., Libby P., Buring J., Ridker P.M. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. Circulation. 2001; 104:2266–68.

49. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson., Rifai N., Sasiela W.J., Szarek M., Ganz P., Libby P. Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD40 ligand in Myocardial Ischemia Reduction and Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study. Circulation. 2004;110:386–91.

50. Blanco-Colio L.M., Тuñón J., MartínVentura J.L., Egido J. Anti-inflammatory and immunomodulatory effects of statins. Kidney Int. 2003;63(1);12–23.

51. Charo I.F., Taub R. Anti-inflammatory therapeutics for the treatment of atherosclerosis Nature Rev. Drug Discovery. 2011;10(5):365–76.

52. Popa C., Netea M.G., Van Riel P.L., van der Meer J.W., Stalenhoef A.F. The role of TNF-α in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk. J. Lip. Res. 2007;48(4):751–62.

53. Bianchi S., Bigazzi R., Caiazza A., Campese V. A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2003;41(3):565–70.

54. Bemelmans M.H., Gouma D.J., Buurman W.A. Influence of nephrectomy on tumor necrosis factor clearance in a murine model. J. Immunol. 1993;150(5):2007–17.

55. Hession C., Decker J.M., Sherblom A.P., Kumar S., Yue C.C., Mattaliano R.J., Tizard R., Kawashima E., Schmeissner U., Heletky S., et al. Uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein): A renal ligand for lymphokines. Science. 1987;237(4821):1479–84.

56. Banyai S., Banyai M., Falger J., Jansen M., Alt E., Derfler K., Koppensteiner R. Atorvastatin improves blood rheology in patients with familial hypercholesterolemia (FH) on longterm LDL apheresis treatment. Atheroscleros. 2001;159:513–19.

57. Haque T., Khan B.V. Atorvastatin: a review of its pharmacological properties and use in familial hypercholesterolemia. Clinical Lipidology. 2010;5(5):615–25.

58. Woodward M., Lowe G.D., Rumley A., TunstallPedoe H. Fibrinogen as a risk factor for coronary heart disease and mortality in middle aged men and women. The Scottish Heart Health Study. Eur. Heart J. 1998;19:55–62.

59. Zheng C., Azcutia V., Aikawa E., Figueiredo J.L., Croce K., Sonoki H., Sacks F.M., Luscinskas F.W., Aikawa M. Statins suppress apolipoprotein CIIIinduced vascular endothelial cell activation and monocyte adhesion. Eur. Heart J. 2013;34(8):615–24.

60. Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D.A., Rifai N., Kirtane A.J., McCabe C.H., Skene A.M., Gibson C.M., Ridker P.M., Braunwald E. for PROVE IT– TIMI 22 Investigators. C–reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N. Engl. J. Med. 2005;352(1):20–8.

61. Nissen S.E., Tuzcu E., Schoenhagen P., Crowe T., Sasiela W.J., Tsai J., Orazem J., Magorien R.D., O’Shaughnessy C., Ganz P. for REVERSAL Investigators. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. N. Engl. J. Med. 2005;352(1):2938.

62. Сусеков А.В., Рожкова Т.А., Трипотень М.И., Зубарева М.Ю., Рожкова Т.А., Погорелова О.А., Балахонова Т.В., Масенко В.П., Кухарчук В.В. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР. Часть 2. Влияние аторвастатина 10 и 20 мг/сут на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки. Кардиология. 2007;2:25–30.

63. Беспалова И.Д., Калюжин В.В., Рязанцева Н.В., Медянцев Ю.А., Мурашев Б.И., Осихов И.А. Влияние 8-недельной терапии аторвастатином на качество жизни больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом. Артериальная гипертензии. 2013;19(2):125–31.

64. Кошельская О.А., Винницкая И.В., Конько Т.Ю., Кравченко Е.С., Суслова Т.Е., Карпов Р.С. Сравнительное рандомизированное исследование по оценке влияния длительной терапии розувастатином в сочетании с комбинацией аторвастатина и эзетимиба на показатели углеводного обмена и уровень адипокинов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 2015;3:67–74.

65. Соломенчук Т.Н., Семеген-Бодак К.В., Слаба Н.А., Чнгрян, Г.В., Мысышин М.Б. Проатерогенные метаболические нарушения при хронической болезни почек недиабетического генеза: возможности коррекции статинами. Кардиология. 2014;6:40–3.

66. Скорюкова С.А., Ким М.В., Быстрова А.А., Баранова Е.И., Пчелина С.Н. Полиморфизм S19W гена аполипопротеина А5 и эффективность терапии аторвастатином и фенофибратом у больных сахарным диабетом 2-го типа. Артериальная гипертензия. 2015;21(6):595–603.

67. Wang Y., Qiu X., Lv L., Wang C., Ye Z., Li S., Liu Q., Lou T., Liu X. Correlation between Serum Lipid Levels and Measured Glomerular Filtration Rate in Chinese Patients with Chronic Kidney Disease. Cheng X, ed. PLoS ONE. 2016;11(10):e0163767.

68. Widiasta A., Pardede S.O., Rachmadi D. Correlation between LDL, HDL, Total Cholesterol, and Triglyceride with the Degree of Chronic Kidney Disease in Children. Am. J. Clin. Med. Res. 2017;5(1):1–5.

69. Masse I., Bordet R., Deplanque D., Al Khedr A., Richard F., Libersa C., Pasquier F. Lipid lowering agents are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005.76(12). 1624–29.

70. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N., Hitman G.A., Neil H.A., Livingstone S.J., Thomason M.J., Mackness M.I., CharltonMenys V., Fuller J.H. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364(9435): 685–96.

71. Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E., Ostergren J. ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-thanaverage cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:1149–58.

72. Sever P., Dahlöf B., Poulter N., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S., Kristinsson A., McInnes G., Mehlsen J., Nieminem M., O’Brien E., Ostergren J. ASCOT Steering Committee Members. Potential synergy between lipid-lowering and bloodpressurelowering in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur. Heart J. 2006;27(24):2982–88.

73. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D., Ganz P., Oliver M.F., Waters D., Zeiher A., Chaitman B.R., Leslie S., Stern T. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:1711–18.

74. Оганов Р.Г., Аронов Д.М, Бубнова М.Г. Применение статинов – парадигма профилактики и лечения атеросклеротических заболеваний (фокус на аторвастатин). Кардиоваск. терапия и профилактика. 2006;6:95–107.

75. Wanner C., Tonelli M. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient. Kidney Int. 2014;85(6):1303–309.

76. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redón J., Zanchetti A., Böhm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruilope L.M., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013;34(28):2159–219.

77. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes care. 2013;36(1):11–66.

78. Pliquett R.U., Cornish K.G., Zucker I.H. Statin therapy restores sympathovagal balance in experimental heart failure. J. Appl. Physiol. 2003;95(2):700–4.

79. Van der Harst P., Wagenaar L.J., Buikema H., Voors A.A., Plokker H.W., Morshuis W.J., Six A.J., Boonstra P.W., Nickenig G., Wassmann S., van Veldhuisen D.J., van Gilst W.H. Effect of intencive versus moderate lipid lowering on endothelial function and vascular responsiveness to angiotensin II in stable coronary artery disease. Am. J. Cardiol. 2005;96(10):1361–64.

80. Pavlović J., Greenland P., Deckers J.W., Brugts J.J., Kavousi M., Dhana K., Ikram M.A., Hofman A., Stricker B.H., Franco O.H., Leening M.J. Comparison of ACC/AHA and ESC Guideline Recommendations Following Trial Evidence for Statin Use in Primary Prevention of Cardiovascular DiseaseResults From the Population-Based Rotterdam Study. JAMA. Cardiol. 2016;1(6):708–13.

81. Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A., Genest J., Gotto A.M. Jr., Kastelein J.J., Koenig W., Libby P., Lorenzatti A.J., MacFadyen J.G., Nordestgaard B.G., Shepherd J., Willerson J.T., Glynn R.J. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl. J. Med. 2008;359:2195–207.

82. Tendolkar I., Enajat M., Zwiers M.P., van Wingen G., de Leeuw F.E., van Kuilenburg J., Bouwels L., Pop G., Pop-Purceleanu M. Oneyear cholesterol lowering treatment reduces medial temporal lobe atrophy and memory decline in stroke-free elderly with atrial fibrillation: evidence from a parallel group randomized trial. Int. J. Geriatr. Phychiatry. 2012;27(1):49–58.

83. März W., Genser B., Drechsler C., Krane V., Grammer T.B., Ritz E., Stojakovic T., Scharnagl H., Winkler K., Holme I., Holdaas H., Wanner C. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011;6(6):316–325.

84. Arvanitakis Z., Schneider J.A., Wilson R.S., Bienias J.L., Kelly J.F., Evans D.A., Bennett D.A. Statins, incident Alzheimer disease, change in cognitive function, and neuropathology. Neurology. 2008;70(19, 2):1795–802.

85. Beck M. Can a drug that helps hearts be harmful to the brain? Wall Street J. 2008 February 12 (Available at: http://online.wsj. com/public/us).

86. Barone E., Cenini G., Di Domenico F., Martin S., Sultana R., Mancuso C., Murphy M.P., Head E., Butterfield D.A. Long-term highdose atorvastatin decreases brain oxidative and nitrosative stress in a preclinical model of Alzheimer disease: a novel mechanism of action. Pharmacol. Res. 2011;63(3):172–80.

87. Yan Y., Qiu B., Wang J., Deng S.B., Wu L., Jing X.D., Du J.L., Liu Y.J., She Q. Highintensity statin therapy in patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMJ. Open. 201;5: e006886.

88. Wu Y.L., Saver J.L., Chen P.C., Lee J.D., Wang H.H., Rao N.M., Lee M., Ovbiagele B. Effect of statin use on clinical outcomes in ischemic stroke patients with atrial fibrillation. Medicine. 2017;96(5):e5918.

89. Kostapanos M.S., Liberopoulos E.N., Goudevenous J.A., Mikhailidis D.P., Elisaf M.S. Do statins have an antiarrhythmic activity? Cardiovas. Res. 2007;75:10–20.

90. Pretorius M., Donahue B.S., Yu C., Greelish J.P., Roden D.M., Brown N.J. Plasminogen activator inhibitor-1 as a predictor of postoperative atrial fibrillation after cardiopulmonary bypass. Circulation. 2007;116(1):1–7.

91. Roik M., Starczewska M.H., Huczek Z. Statin therapy and mortality among patients hospitalized with heart failure and preserved left ventricular function - a preliminary report. Acta Cardiol. 2008;63(6):683–92.

92. Cho E. Y., Myoung C., Park H. S., Kim A.J., Ro H., Chang J.H., Lee H.H., Chung W., Jung J.Y. Efficacy of Statin Treatment in EarlyStage Chronic Kidney Disease. PloS One. 2017;12(1):e0170017.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: И.Т. Муркамилов – к.м.н., врач-нефролог I квалификационной категории, ассистент кафедры факультетской терапии Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева, Бишкек; e-mail: murkamilov.i@mail.ru

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также