Трансдермальные эстрогены в программах вспомогательных репродуктивных технологий

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.34-40

01.10.2018
178

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

В статье приведены исторические данные о применении эстрогенов в гинекологии. Показано, что преимуществами трансдермальных форм являются постоянная скорость высвобождения и всасывания действующего вещества, обеспечивающие минимальную вариабельность его концентраций в системном кровотоке, большая биодоступность, а также отсутствие влияния на желудочно-кишечный тракт и метаболический профиль. Проведен анализ современных данных по применению трансдермальных эстрогенов в программах вспомогательных репродуктивных технологий в наиболее частых клинических сценариях: переносе донорских ооцитов/эмбрионов, переносе криоконсервированных эмбрионов у пациенток с ановуляцией или истощением яичников и при «тонком» эндометрии.

Гормональная поддержка препаратами половых стероидных гормонов – неотъемлемая составляющая программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Обязательным минимумом гормональной поддержки в тех циклах, где проводится перенос эмбрионов (ПЭ), являются препараты прогестерона, обеспечивающие сохранение функции желтого тела и секреторную трансформацию эндометрия и тем самым создающие условия для имплантации эмбриона [1]. Однако залогом успешной секреторной трансформации эндометрия является его адекватная пролиферация в фолликулиновую фазу цикла под действием эстрогенов [2].

На сегодняшний день именно стимуляция пролиферации эндометрия является наиболее частой целью применения эстрогенов в программах ВРТ. Экзогенная поддержка эстрогенами используется в циклах с переносом донорских ооцитов или эмбрионов, переноса криоконсервированных эмбрионов у пациенток с ановуляцией или истощением яичников и при «тонком» эндометрии [3]. Целью данного мини-обзора является описание современной доказательной базы по применению трансдермальных эстрогенов в программах ВРТ с акцентом на трансдермальный гель с концентрацией 17β-эстрадиола 0,06%*.

Пути введения эстрогенов: преимущества и недостатки

Препараты эстрадиола, зарегистрированные для применения в программах ВРТ, выпускаются в двух основных формах: пероральной и трансдермальной. Опыт применения пероральных эстрогенов в гинекологии составляет более 60 лет [4, 5]: эти препараты имеют хорошо изученный профиль эффективности и безопасности и, как любая пероральная форма, удобны для приема. Однако биодоступность эстрадиола при пероральном введении крайне невелика. Так, при приеме эстрадиола валерата до 97% действующего вещества при первичном пассаже через печень подвергается экстенсивному метаболизму до эстрона, эстриола и эстрона сульфата [6]. Низкая биодоступность перорального эстрадиола и его неблагоприятное влияние на липидный и углеводный обмен и коагуляционное звено гемостаза послужили предпосылкой для разработки новых путей введения [7].

Трансдермальные препараты эстрадиола выпускаются в форме трансдермальных систем доставки (пластырей) и водно-спиртовых гелей [8]. При контакте фазы-носителя с кожей эстрадиол быстро проникает в роговой слой эпидермиса и образует депо, из которого он постепенно поступает в системный кровоток [9, 10]. Ввиду того, что эпидермис играет роль барьера, всасывание эстрадиола из рогового слоя протекает согласно кинетике нулевого порядка: за единицу времени в кровоток поступает одно и то же количество действующего вещества, независимо от его концентрации [7].

Таким образом, преимуществами трансдермальных форм являются постоянная скорость высвобождения и всасывания действующего вещества, обеспечивающие минимальную вариабельность его концентраций в системном кровотоке, большая биодоступность, а также отсутствие влияния на желудочно-кишечный тракт и метаболический профиль [7, 9] (табл. 1).

Фармакокинетика и фармакодинамика эстрадиола при доставке в системный кровоток из трансдермальной системы или водно-спиртового геля существенно не различаются [11–13]. Таким образом, при выборе трансдермальной формы эстрадиола на первое место выходит индивидуальная переносимость и удобство лечения. В отличие от трансдермальных систем доставки, гели должны наноситься ежедневно, однако они реже вызывают местные реакции, особенно при длительном применении (табл. 2).

Основным источником прямых сравнительных данных по переносимости длительного применения различных трансдермальных форм эстрогенов являются исследования заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе. Так, в исследовании Hirvonen и соавт. (1997), местные реакции у пациенток, получавших эстрадиол в форме геля в течение одного года, наблюдались лишь в 3,3% случаев, по сравнению с 46,7% в группе использовавших трансдермальную систему доставки (пластырь). Единственной местной реакцией при использовании геля являлся слабый преходящий кожный зуд, в то время как применение пластыря сопровождалось стойким зудом и покраснением, а в редких случаях – отеком и шелушением кожи [14]. Сходные результаты были получены в исследовании Travassos de Figueiredo и соавт. (2000), сравнивавшем эффективность и переносимость трансдермального

Список литературы

1. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; (7): CD009154.

2. Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil. Steril. 1950; 1(1): 1-25.

3. Аншина М.Б., Исакова Э.В., Калинина Е.Анат., Калинина Е.Андр., Корсак В.С., Краснопольская К.В., Назаренко Т.А., Серебренникова К.Г., Смирнова А.А., Смольникова В.Ю. Применение эстрогенов в программах ВРТ. Научно-практические рекомендации. Российская Ассоциация Репродукции Человека; 2015.

4. Christensen N.C., Davidsen P.C., Secher N.J., Pedersen G.T. Serum lipids during oestradiol-valerate/norgestrel treatment of menopausal women. Double-blind study of a sequential preparation. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1975; 54(3): 213-6.

5. Jones G.F. Physiology and management of the climacteric. Calif. Med. 1949; 71(5): 345-8.

6. Цикло-Прогинова. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. Available at: http://pharma.bayer.ru/html/pdf/instruction/Ciclo_proginova.pdf

7. Samsioe G. Hormone replacement therapy: expanding treatment options with transdermal delivery. Curr. Ther. Res. 1999; 60: 161-7.

8. Krishnaiah Y.S.R., Pavurala N., Yang Y., Manda P., Katragadda U., Yang Y. et al. In vitro drug transfer due to drug retention in human epidermis pretreated with application of marketed estradiol transdermal systems. AAPS Pharm.Sci.Tech. 2017; 18(6): 2131-40.

9. Sitruk-Ware R. Transdermal delivery of steroids. Contraception. 1989; 39(1): 1-20.

10. Xing M.M., Hui X., Zhong W., Pan N., Yaghmaie F., Maibach H.I. In vitro human topical bioactive drug transdermal absorption: estradiol. Cutan. Ocul. Toxicol. 2009; 28(4): 171-5.

11. Järvinen A., Bäckström A., Elfström C., Viitanen A. .Comparative absorption and variability in absorption of estradiol from a transdermal gel and a novel matrix-type transdermal patch. Maturitas. 2001; 38(2): 189-96.

12. Jarvinen A., Nykanen S., Paasiniemi L. Absorption and bioavailability of oestradiol from a gel, a patch and a tablet. Maturitas. 1999; 32(2): 103-13.

13. Paoletti A.M., Pilia I., Nannipieri F., Bigini C., Melis G.B. Comparison of pharmacokinetic profiles of a 17 beta-estradiol gel 0.6 mg/g (Gelestra) with a transdermal delivery system (Estraderm TTS 50) in postmenopausal women at steady state. Maturitas. 2001; 40(3): 203-9.

14. Hirvonen E., Cacciatore B., Wahlström T., Rita H., Wilén-Rosenqvist G. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104(Suppl.16): 26-31.

15. Travassos de Figueiredo A., Amelia Sobreira Gomes M., Clapauch R. Comparison of gel and patch estradiol replacement in Brazil, a tropical country. Maturitas. 2000; 36(1): 69-74.

16. Sentrakul P., Chompootaweep S., Sintupak S., Tasanapradit P., Tunsaringkarn K., Dusitsin N. Adverse skin reactions to transdermal oestradiol in tropical climate. A comparative study of skin tolerance after using oestradiol patch and gel in Thai postmenopausal women. Maturitas. 1991; 13(2): 151-4.

17. De Geyter C., Calhaz-Jorge C., Kupka M.S., Wyns C., Mocanu E., Motrenko T. et al. ART in Europe, 2014: results generated from European registries by ESHRE: The European IVF-monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Hum. Reprod. 2018; 33(9): 1586-601.

18. Российская Ассоциация Репродукции Человека (РАРЧ). Регистр ВРТ. Отчет за 2015 год. CПб.; 2017. Available at: http://rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2015.pdf

19. Groenewoud E.R., Cantineau A.E., Kollen B.J., Macklon N.S., Cohlen B.J. What is the optimal means of preparing the endometrium in frozen-thawed embryo transfer cycles? A systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2013; 19(5): 458-70.

20. Sun Xian-hua., Zang Li-li., Zhang Quan., Zou Shu-hua. Administration of estrogen by different delivery routes in frozen-thawed embryo transfer. J. Reprod. Med. 2014; 23(1): 29-32.

21. Shahrokh Tehraninejad E., Kabodmehri R., Hosein Rashidi B., Jafarabadi M., Keikha F., Masomi M., Hagholahi F. Trans dermal estrogen (oestrogel) for endometrial preparation in freeze embryo transfer cycle: An RCT. Int. J. Reprod. Biomed. (Yazd.). 2018; 16(1): 51-6.

22. Song J., Gong F., Luo K-l. Application of percutaneous estradiol gel in frozen embryo transfer cycles. J. Reprod. Med. 2015; 24(7): 555-8.

23. Madero S., Rodriguez A., Vassena R., Vernaeve V. Endometrial preparation: effect of estrogen dose and administration route on reproductive outcomes in oocyte donation cycles with fresh embryo transfer. Hum. Reprod. 2016; 31(8): 1755-64.

24. Senturk L.M., Erel C.T. Thin endometrium in assisted reproductive technology. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2008; 20(3): 221-8.

25. Kasius A., Smit J.G., Torrance H.L., Eijkemans M.J., Mol B.W., Opmeer B.C., Broekmans F.J. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(4): 530-41.

26. Волкова Е.Ю., Корнеева И.Е., Силантьева Е.С. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия. Проблемы репродукции. 2012; 18(2): 57-62.

27. Chi Y., He P., Lei L., Lan Y., Hu J., Meng Y., Hu L. Transdermal estrogen gel and oral aspirin combination therapy improves fertility prognosis via the promotion of endometrial receptivity in moderate to severe intrauterine adhesion. Mol. Med. Rep. 2018; 17(5): 6337-44.

Поступила 08.06.2018

Принята в печать 22.06.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Корнеева Ирина Евгеньевна, д.м.н., ведущий научный сотрудник ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: i_korneeva@oparina4.ru
Назаренко Татьяна Алексеевна, д.м.н., профессор, ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: t_nazarenko@oparina4.ru

Для цитирования: Корнеева И.Е., Назаренко Т.А. Трансдермальные эстрогены в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Акушерство и гинекология. 2018; 9: 34-40.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.9.34-40

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь