Трансплантация стволовых клеток костного мозга как новый способ лечения печеночной недостаточности. Современное состояние проблемы

Прогрессирующее увеличение числа больных с печеночной недостаточностью (ПН), высокая заболеваемость, инвалидизация и смертность этих больных указывают на недостаточную эффективность существующих консервативных и хирургических методов лечения данной патологии и на необходимость поиска новых, более эффективных методов лечения. В настоящее время единственно эффективным методом лечения является трансплантация печени, однако постоянно возрастающий дефицит донорских органов и увеличение числа нуждающихся в трансплантации не позволяют широко использовать данный метод лечения всем пациентам с ПН. Использование стволовых клеток для лечения заболеваний печени представляет новый подход к стратегии терапии ПН. Данная статья посвящена современному состоянию проблемы лечения ПН с помощью клеточных технологий путем использования стволовых/прогениторных клеток костного мозга.

На сегодняшний день только трансплантация печени признана эффективным методом радикального лечения декомпенсированных форм печеночной недостаточности (ПН) [1–3], которая, однако, из-за повсеместно существующего дефицита донорских органов не может быть выполнена всем нуждающимся больным. В ситуации постоянно возрастающей нехватки донорских органов, с одной стороны, и констатируемого снижения восстановительных процессов (пролиферативной активности гепатоцитов) в поврежденной печени, с другой особенно при достижении в ней критической массы паренхимы, наши усилия способствовали разработке нового направления в гепатологии – регенерационной клеточной терапии, призванной активизировать сохранившиеся резервы восстановительной регенерации в поврежденной печени для устранения дефицита функционально активной ткани.

Сравнительная характеристика активности клеток печени и клеток костного мозга в процессах восстановительной регенерации поврежденной печени

Известно, что при хронических прогрессирующих заболеваниях печени с избыточным разрастанием в ней соединительной ткани у оставшихся гепатоцитов снижается чувствительность к естественным ауторегуляторным регенерационным стимулам. Сниженное участие гепатоцитов в процессах восстановительной регенерации в печени нарушает адекватность выработки в ней регуляторного соотношения вырабатываемых про- и противовоспалительных цитокинов, про- и антифиброгенных факторов (матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов). В результате в печени создаются условия не для осуществления восстановительной регенерации, а для хронически поддерживаемого воспаления и фиброзирования [4, 5].

С целью восстановления угнетенной пролиферативной активности гепатоцитов стали осуществлять трансплантацию или экстракорпоральное подключение аутологичных, аллогенных и даже ксеногенных гепатоцитов [6]. Однако при изучении эффективности активации регенерации паренхимы печени оказалось, что гепатоциты, будучи зрелыми и уже дифференцированными клетками, способными к выполнению специфических функций, в культуре не размножаются, не дедифференцируются (т. е. не омолаживаются) и поэтому после трансплантации не продуцируют в организме полный спектр ростовых гепатотропных факторов и не способны индуцировать эффективную митотическую активность гепатоцитов в поврежденной печени реципиента.

Недостаточная эффективность зрелых гепатоцитов при лечении фулминантной или хронической ПН [7] способствовала росту интереса исследователей к осуществлению восстановительной регенерации в поврежденной печени с помощью незрелых регионарных стволовых/прогениторных клеток (СПК) печени – овальных (внутрипеченочных СПК) и клеток костного мозга (КМ), которые также являются непременными участниками восстановительного морфогенеза печени [8]. Оба типа клеток признаны регионарными СПК печени, т. к. способны экспрессировать гены гепатоцитарных белков, приобретать некоторые функции гепатоцитов и восстанавливать функциональные резервы клеток поврежденной печени [9, 10].

Интенсификации исследований по применению клеток КМ для восстановительной регенерации поврежденной печени способствовали многочисленные наблюдения возможности гемопоэтических и негемопоэтических (мезенхимальных стромальных) СПК КМ (ГСК и МСК соответственно), а также клеток пуповинной крови и крови взрослого человека дифференцироваться в гепатоцитоподобные клетки [11], а также наблюдения, доказывающие появление в печени после введения клеток КМ полноценных гепатоцитов костномозгового происхождения, которые обеспечивают коррекцию моделированной ПН [12].

В современной литературе широко обсуждается вопрос о возможности восстановительной регенерации печени при использовании клеточных технологий за счет не только усиления пролиферации гепатоцитов и восстановления массы паренхимы, но и регресса уже сформировавшегося фиброза [13, 14].

Уже установлены факты антифиброзного действия СПК КМ [15, 16]. Однако не все исследователи признают фибролитический эффект СПК КМ и даже указывают на возможность усиления фиброза при их применении [17]. Можно думать, что диаметрально противоположные результаты воздействия клеточной терапии на процессы фиброзирования в печени могут быть следствием недоучета типа и дозы используемых клеток, а также стадии (степени тяжести и обратимости) фиброзирующего процесса, при котором они применяются.

В работе А.В. Люндупа (2011) показано, что аллогенные донорские МСК при трансплантации животным с хроническим фиброзирующим повреждением печени способны перепрограммировать процессы регенерации в поврежденной печени и предотвращать развитие соединительнотканной ткани в ней, если МСК КМ используются в достаточной дозе и на ранних сроках развития фиброзирования. Полученные результаты позволили автору сформулировать концепцию резорбции соединительной ткани в печени при воздействии МСК, согласно которой для перепрограммирования регенерационного процесса с фиброзирующего на восстановительный в ткани печени должны быть сохранены резервы адаптации (регуляции...

М.Ю. Шагидулин, Н.А. Онищенко