Триметазидин в лечении хронической сердечной недостаточности

В обзоре представлены данные о нарушении митохондриального окислительного метаболизма при развитии сердечной недостаточности, приведены сведения о механизме действия метаболического цитопротектора триметазидина, связанные с частичным ингибированием окисления свободных жирных кислот и усилением метаболизма пирувата, описаны его цитопротективные эффекты, а также влияние на снижение окислительного стресса, уменьшение апоптоза кардиомиоцитов. Приведены клинические исследования, свидетельствующие об эффективности триметазидина при ишемической болезни сердца, представлены данные последних мета-анализов о влиянии триметазидина на прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью.

Сердечная недостаточность (СН) по праву считается одной из главных эпидемий XXI века. За последние годы достигнут значительный прогресс в лечении больных с СН, однако прогноз у таких пациентов по-прежнему остается неблагоприятным ввиду неизбежного снижения сократительной способности и увеличения объема левого желудочка (ЛЖ) [1].

В настоящее время главной целью медикаментозной терапии является подавление активации нейрогуморальных систем. Тем не менее в последнее время появляются данные, что подобная концепция не может полностью объяснить всю сложность патогенеза СН. Дополнительные механизмы, такие как активация воспаления и нарушение метаболических процессов, привлекают к себе все большее внимание [2].

Обеспечение работы сердца является одним из самых энергоемких процессов в организме. Сердце затрачивает около 1 mM АТФ/с, т.е. весь запас АТФ и креатинфофата должен обновляться каждые 20 с. Миокард производит более 90% энергии за счет митохондриального дыхания, вследствие чего существует четкая взаимосвязь между потреблением кислорода и работой сердца [3]. Для выработки энергии сердце метаболизирует целый ряд веществ, включая свободные жирные кислоты (СЖК), глюкозу и в меньшей степени лактат. В то время как сердце эмбриона использует глюкозу для энергетических потребностей, повышение уровня СЖК в сыворотке после рождения ассоциировано с переключением метаболизма кардиомиоцита (КМЦ) на СЖК в качестве основного источника энергии [4]. В основе СН лежит несоответствие между потребностью организма и возможностью сердца выполнять свою насосную функцию, что может быть результатом снижения доставки кислорода и питательных веществ вследствие хронической гипоксии, атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) или дефектов самого митохондриального аппарата по причине генетических нарушений или воздействия токсичных факторов. Кроме того, причиной этому может послужить повышение нагрузки на миокард, например, на фоне повышения давления вследствие повреждения самой сердечной мышцы или неэффективной утилизации АТФ; это в свою очередь влечет за собой снижение продуктивности усвоения энергии. Как следствие снижения насосной функции сердца кислород и питательные вещества не могут быть адекватно доставлены на периферию, а продукты метаболизма удалены должным образом. В итоге можно утверждать, что одним из главных последствий СН является снижение поступления и доступности кислорода и питательных веществ для всего организма. Воздействие хронического стресса на сердечную мышцу инициирует процесс адаптации, приводя к гипертрофии ЛЖ, функциональному и метаболическому ремоделированию. В случае слишком длительного воздействия или превышения адаптивных возможностей происходят чрезмерная гипертрофия, прогрессирование дилатации и снижения сократительной функции ЛЖ и в конечном счете СН. Все эти факторы приумножают и без того увеличенную потребность в энергии, усиливая дисбаланс между образованием и потреблением энергии. Возникающее вследствие всего перечисленного энергетическое «голодание» является одним из центральных и потенциально важных факторов развития СН [5, 6].

Уже на ранних стадиях адаптивной фазы гипертрофии энергетический обмен в миокарде переключается с СЖК на окисление глюкозы. На ранних стадиях СН утилизация СЖК поддерживается на нормальном или слегка повышенном уровне. Однако по мере нарастания тяжести СН происходит прогрессивное снижение митохондриального окислительного метаболизма, увеличение гликолиза с одномоментным снижением окисления СЖК и глюкозы [7]. По данным Р. Di Napoli и соавт., переключение окисления со СЖК на углеводы может улучшить сократительную функцию и таким образом замедлить прогрессирование СН и улучшить прогноз у этих больных [8].

Дисфункция митохондрий и нарушение выработки энергии наблюдались при самых разных заболеваниях сердца, включая СН, ИБС и диабетическую кардиомиопатию (КМП). При всех этих формах патологии сердца может нарушаться зависимость между окислением жирных кислот (ЖК) и окислением глюкозы на митохондриях. В частности, при этом может увеличиваться пропорция окисленных на митохондриях ЖК по отношению к окисленным углеводам [9]. Увеличение количества окисленных митохондриями ЖК относительно количества окисленных углеводов способно снизить эффективность работы сердца и может вносить вклад в ухудшение функции сердца, наблюдаемое при СН, ИБС и диабетической КМП. Накоплены доказательства того, что регуляция энергетического метаболизма в митохондриях путем повышения активности окисления глюкозы напрямую или косвенно за счет подавления окисления ЖК позволяет улучшить функцию сердца. Некоторые подходы, которые использовались в фундаментальных и клинических исследованиях для достижения указанного метаболического эффекта, включают применение ингибиторов окисления ЖК, таких как триметазидин [10].

В снижении функции сердца при СН играют роль как дефицит выработки энергии, так и происходящие сдвиги в использовании энергетических субстратов.

При СН митохондриальный окис...

Жиров И.В., Осмоловская Ю.Ф., Терещенко С.Н.