Тромбоэмболические осложнения у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.2.10-19

22.02.2019
36

Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова ДЗ Москвы, Москва, Россия

В обзоре представлены современные сведения о тромбоэмболических осложнениях (ТЭО), являющихся одним из характерных проявлений воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Этиопатогенетическая связь между ВЗК и развитием ТЭО пока недостаточно изучена, но можно предположить, что помимо приобретенных факторов гиперкоагуляции существуют и наследственные факторы, способствующие развитию ТЭО. Гиперкоагуляция, как полагают многие исследователи, участвует в патогенезе ВЗК, и будущее изучение этого феномена поможет выявить потенциальные терапевтические мишени для лечения ВЗК. ТЭО ухудшают прогноз заболевания и повышают летальность от ВЗК. Необходимо повышать осведомленность врачей о рисках развития ТЭО, мерах первичной и вторичной профилактики, о способах их лечения, что имеет важное практическое значение в терапии ВЗК. В перспективе следует уточнить спорные проблемы тромбопрофилактики амбулаторных пациентов с активным заболеванием, тромбопрофилактики пациентов в период после выписки из стационара, а также решить проблему продолжительности тромбопрофилактики. В настоящее время существует необходимость предоставления клиницистам надежных методов или маркеров оценки протромботического риска для пациентов с ВЗК с целью оперативного применения профилактических мер.

Введение

Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) имеют повышенный риск развития гематологических и сосудистых осложнений. Тромбоэмболические осложнения (ТЭО; венозные и артериальные) являются серьезным внекишечным проявлением, утяжеляющим течение ВЗК и повышающим смертность данной категории пациентов. Согласно многочисленным литературным данным, пациенты с болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК) более склонны к ТЭО по сравнению с общей популяцией [1]. Патогенетическая связь между ВЗК и тромбоэмболией пока недостаточно изучена, но можно предположить, что ведущую роль играет изменение плазменного звена гемостаза: повышение уровня прокоагулянтов (в т.ч. тромбина) и понижение уровня эндогенных антикоагулянтов (активированных протеинов S и С) [2], однако нельзя исключить влияние тромбоцитарного (гипертромбоцитоз) и сосудистого звеньев гемостаза на риск развития ТЭО. Необходимо также учитывать воздействие генетических дефектов, клинически не реализуемых в обычных обстоятельствах, но приводящих к избыточной гиперкоагуляции при обострении хронического воспалительного процесса. Осведомленность клиницистов о рисках возникновения ТЭО, а также умение оперативно диагностировать и лечить ТЭО имеют жизненно важное значение для пациента. В этом обзоре мы представим данные об эпидемиологии, клинических проявлениях ТЭО, патофизиологии гиперкоагуляции при ВЗК в зависимости от активности воспалительного процесса и протяженности поражения кишки, а также принципах лечения и методах первичной и вторичной профилактики ТЭО у пациентов с ВЗК.

ВЗК и ТЭО

В 1936 г. J. Bargen и N. Barker [3] впервые сообщили о случаях артериальных и венозных тромбозов у больных ЯК. R. Talbot et al. в ходе широкомасштабного исследования клиники Mейо [4] обнаружили, что 1,3% пациентов с ВЗК имеют клинические проявления ТЭО, в то время как ранние исследования сообщили о еще более высокой частоте данных осложнений – до 7% [5–8]. Кроме того, важное и интересное наблюдение получено по результатам аутопсий: обнаружена значительно более высокая частота венозных ТЭО (до 39%) у пациентов с ЯК. Вероятно, данные тромбозы не имели клинических проявлений и оставались недиагностированными. Наиболее часто встречался тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и малого круга кровообращения [4], который оказался причиной смерти 10% пациентов с ВЗК [9]. Также описаны цереброваскулярные осложнения, окклюзия внутренней сонной артерии [12], тромбоз брыжеечной и воротной вен [13], синдром Бадда–Киари [14], окклюзия вен сетчатки [16–18] и ишемическая болезнь сердца (ИБС) [19] у больных ВЗК.

Венозная тромбоэмболия

За последнее десятилетие по всему миру в центрах ВЗК проведены крупные когортные исследования, сосредоточенные на изучении и определении ассоциации ВЗК с риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), внесшие свой вклад в выяснение эпидемиологических и понимание клинических особенностей ВТЭ при ВЗК [1, 2, 20]. Некоторые оценивали частоту и риск ВТЭ для пациентов с ВЗК по сравнению с населением в целом [21–25], другие определяли риск ВТЭ для госпитализированных пациентов с ВЗК по сравнению с пациентами, госпитализированными с другими диагнозами [26–30]. Было проведено несколько исследований среди беременных женщин с ВЗК [31, 32] и проанализированы риски развития у них ВТЭ. Проанализированы риски ВТЭ у послеоперационных больных ВЗК [33], оценивали риск рецидива ТГВ у взрослых пациентов с ВЗК [34] и наконец были представлены данные по венозным тромботическим осложнениям у госпитализированных детей и подростков с ВЗК [35]. В мета-анализах с многолетними и многочисленными наблюдениями (33 исследования, включившие 207 814 пациентов с ВЗК, 5 774 898 пациентов контрольных групп без ВЗК) оценен общий риск ВТЭ, ТГВ и легочной эмболии (ЛЭ) у пациентов с ВЗК [1, 36]. Несмотря на неоднородность исследований, показано, что риск ВТЭ у пациентов с ВЗК приблизительно в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой.

Н. Yuhara et al. [36] сообщили, что относительный риск (ОР) для ТГВ и ЛЭ у больных ВЗК по сравнению с пациентами без ВЗК составил 2,20 (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,83–2,65). Аналогичные данные представили М. Fumery et al. [1], которые сообщили, что суммарный риск развития ВТЭ у пациентов с ВЗК больше на 96% по сравнению с общей популяцией (ОР=1,96; 95% ДИ: 1,67–2,30).

В многоцентровом исследовании, проведенном в Австрии, P. Papay et al. [37] оценили распространенность ВТЭ среди 2811 пациентов с ВЗК и описали характерные клинические признаки. Распространенность всех ВТЭ составила 5,6% (157/2811), частота всех ВТЭ – 6,3/1000 человек. Большинство ВТЭ представлены ТГВ и/или ЛЭ (около 90%; 142/157), в то время как другие локализации венозного тромбоза, включая портальную, верхнюю брыжеечную, селезеночную, внутреннюю яремную и мозговые вены (около 10%; 15/157), встречались реже. Не выявлено различий между БК и ЯК для частоты всех ВТЭ, хотя распространенность и заболеваемость ТГВ и/или ЛЭ немного выше у пациентов с БК.

Установлено, что ВТЭ встречаются в более молодом возрасте у пациентов с ВЗК чаще, чем у пациентов без ВЗК [21, 26, 38, 39]. C. Bernstein et al. проанализировали данные пациентов, госпитализированных с ВЗК и без ВЗК, установив, что общий риск ВТЭ, ТГВ и/или ЛЭ выше у госпитализированных пациентов с ВЗК. Самое значительное различие в риске развития ВТЭ наблюдалось у пациентов с ВЗК моложе 40 лет (коэффициент заболеваемости – 4,5 при ЯК и 9,6 при БК) по сравнению с пациентами той же возрастной группы, не страдавшими ВЗК.

Наряду с кровотечением, токсической дилатацией кишки и пр. ТЭО являются одной из ведущих причин смерти у пациентов с ВЗК [39–42].

В исследовании R. Talbot et al. [4] причиной смерти 25% пациентов с ВЗК явились ТЭО. G. Nguyen и J. Sam [27] также сообщили о более высокой частоте случаев ВТЭ у пациентов, госпитализированных с ВЗК, по сравнению с пациентами, госпитализированными не с ВЗК. У пациентов с ВЗК, госпитализированных с клиническим тромбозом, наблюдался более высокий риск внутрибольничной смертности по сравнению с госпитализированными пациентами с ВЗК без тромбоза (OР=2,5, 95% ДИ: 1,8–3,43) и пациентами с тромбозом, не страдавшими ВЗК (ОР=2,1; 95% ДИ: 1,6–2,9). Кроме того, возникновение ВТЭ у госпитализированных пациентов с ВЗК значительно увеличивало продолжительность пребывания в стационаре и финансовые затраты на лечение больных ЯК и БК.

Пациенты F. с ВЗК имеют более высокий риск послеоперационных ВТЭ [43]. Исследователи A. Merill и Millham [33] сообщили, что пациенты с ВЗК подвержены повышенному риску развития послеоперационного ТГВ или ЛЭ по сравнению с пациентами, не страдавшими ВЗК, особенно после хирургических вмешательств.

J. Wallaert et al. [34] изучали развитие ТЭО в течение первых 30 послеоперационных дней в большой когорте пациентов с ВЗК в отделении хирургической колопроктологии (10 431 человек: 5001 – с ЯК и 5430 – с БК) и выявили ТЭО у 2,3% (242 – ВТЭ, 178 – ТГВ и 46 – ЛЭ). Частота ТЭО оказалась выше у пациентов с ЯК по сравнению с пациентами с БК (3,3 против 1,4%). Установлено, что ТЭО развивались в среднем через 10 дней после операции и сопряжены с повышенной летальностью данной категории пациентов.

Следует подчеркнуть, что повторные тромбоэмболии происходят у 10–13% пациентов с ВЗК. G. Novacek et al. [35] сообщили, что у 30% пациентов с ВЗК произошел повторный рецидив ВТЭ через 5 лет после прекращения терапии антикоагулянтами от момента первого эпизода ВТЭ. Риск повторной ВТЭ выше у пациентов с ВЗК по сравнению с больными, не страдавшими ВЗК. Важно отметить, что ВЗК независимо от степени активности заболевания являются самостоятельным фактором риска для рецидива ВТЭ (ОР=2,5; 95% ДИ: 1,4–4,2). I. Papay et al. [37] сообщили, что при рецидиве в большинстве (70%) случаев ВТЭ были одного и того же типа (ТГВ или ЛЭ) и имели ту же локализацию, как и в случае первого эпизода.

Тромбоэмболические события значительно чаще встречаются при обострении ВЗК и коррелируют с протяженностью поражения кишки; большинство из них происходит без очевидных провоцирующих факторов [4, 22, 40, 44]. Осложнения ВЗК (свищи, стриктура, абсцесс) [22, 27], использование глюкокортикостероидов [24] и недавняя госпитализация при ВЗК [24] связаны с повышенным риском ВТЭ. C. Solem et al. [40] сообщили, что 80% пациентов с ВЗК (39 с БК, 59 с ЯК) имели обострение заболевания в период выявления ВТЭ. По распространенности заболевания у пациентов с ВТЭ 76% пациентов с ЯК имели тотальный колит, у 79% пациентов с БК в поражение вовлечена толстая кишка. Противоположные результаты представил R. Talbot et al. [4]. Они установили, что у больных ВЗК почти в 30% случаев ВТЭ имелась ремиссия заболевания и в 77% случаев периферические ВТЭ происходили спонтанно, без провоцирующих факторов.

В ретроспективном когортном исследовании 2010 г. в Англии [25] проанализировали данные 13 756 пациентов с ВЗК с ноября 1987 по июль 2001 г., оценив риск развития ВТЭ на различных стадиях активности ВЗК (обострение, непрерывное течение, ремиссия), и сопоставили с 71 672 пациентами контрольной группы. Они установили, что существует более высокий общий риск ВТЭ у пациентов с ВЗК по сравнению с контролем при всех степенях активности ВЗК (ОР=3,4; 95% ДИ: 2,7–4,3). Наиболее высокий риск значимо повышен в период обострения заболевания (ОР=8,4; 95% ДИ: 5,5–12,8) по сравнению с непрерывным течением заболевания (ОР=6,5; 95% ДИ: 4,6–9,0) и периодами клинической ремиссии (ОР=2,1; 95% ДИ: 1,6–2). В этом исследовании общий относительный риск ВТЭ у амбулаторных пациентов с ВЗК по сравнению с контрольной группой оказался выше, чем у госпитализированных пациентов с ВЗК по сравнению с контролем (ОР=4,3; 95% ДИ: 3,3–5,7 против ОР=2,1 и 95% ДИ: 1,4–3,2). Эта статистически значимая разница в риске ВТЭ между амбулаторными и госпитализированными пациентами с ВЗК по сравнению с контролем статистически значимо выше в периоды обострения заболевания (ОР=15,8 против 3,2). Однако при статистической обработке выявления частоты ВТЭ на 1000 пациентов, страдавших БК и ЯК, очевидно, что госпитализированные пациенты с ВЗК более склонны к тромбозу (25,2), чем негоспитализированные пациенты с ВЗК (1,8), с наибольшей частотой в период обострения заболевания (37,5 против 6,4). Риск ВТЭ также статистически значимо выше при обострении заболевания и при непрерывном характере течения заболевания по сравнению с периодом ремиссии как у амбулаторных, так и у госпитализированных пациентов с ВЗК. Эти данные также подтверждены исследованием P. Papay в 2012 г. [37], который сообщил, что у пациентов с ВЗК в 77% случаев ВТЭ происходили спонтанно, в 77% случаев у амбулаторных пациентов и в 66% случаев при обострениях заболевания.

Суммируя все исследования, рассмотренные нами выше, можно утверждать, что пациенты с БК и ЯК имеют примерно двукратно повышенный риск ВТЭ по сравнению с общей популяцией или с пациентами, не страдающими ВЗК. ВТЭ, в основном ТГВ и/или ЛЭ (ТЭЛА), имеют тенденцию возникать спонтанно в более молодом возрасте и чаще в периоды обострения болезни как у амбулаторных, так и у госпитализированных пациентов. Однако также существует повышенный риск ТЭО во время периодов ремиссии, во время беременности и после хирургических вмешательств. ТЭО у больных ВЗК часто рецидивируют после первого эпизода (табл. 1).

Артериальная тромбоэмболия

Артериальные тромбоэмболии (АТЭ) у пациентов с ВЗК встречаются реже, чем ВТЭ, и могут проявляться тромбозом и/или окклюзией мозговых артерий [11, 16], артерий сетчатки [16, 17], каротидного синуса [12, 45, 46], коронарных артерий [19], артерий внутренних органов [47], подвздошных артерий [48, 49], почечных артерий [48, 49], артерий конечностей (верхних и нижних) [50, 51] или аорты [48, 49, 52]. АТЭ чаще встречаются после хирургических вмешательств, но могут возникать и спонтанно [4, 51].

Исследования, проведенные с 2009 по 2014 г. [53–59], и мета-анализ 2014 г. [60] свидетельствуют, что имеется связь между ВЗК и ATЭ, аналогичная существующей между ВЗК с ВТЭ. Однако ряд исследований демонстрирует противоречивые результаты [30, 61, 62], отличные от результатов мета-анализа. В своем мета-анализе S. Singh et al. [60] проанализировали данные 9 исследований и установили, что ВЗК ассоциируются с умеренным увеличением риска сердечно-сосудистой патологии. В частности, в 5 исследованиях сообщалось о 2424 случаях острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) среди 98 240 пациентов с ВЗК, а в 6 исследованиях зарегистрировано 6478 случаев ИБС среди 123 907 пациентов с ВЗК, что выражается в умеренном увеличении на 18% как для ОНМК (OР=1,18; 95% ДИ: 1,09–1,27), так и для ИБС (OР=1,18, 95% ДИ: 1,08–1,31). Кроме того, риск выше у женщин и у пациентов молодого и среднего возраста (<40–50 лет). Не отмечено различий между пациентами с ЯК и БК. В 2 исследованиях сообщалось о 148 пациентах с болезнью/синдромом Рейно среди 25 559 пациентов с ВЗК, но анализ показал, что ВЗК и болезнь/синдром Рейно не связаны между собой (OР=1,15; 95% ДИ: 0,96–1,38).

Общенациональное исследование в США 2011 г. [30], в котором изучалась связь сердечно-сосудистых заболеваний у 148 229 госпитализированных пациентов с ВЗК по сравнению с контрольной группой из 17 261 952 человек, продемонстрировало повышенный риск ишемии брыжеечной артерии (OР=3,4; 95% ДИ: 2,9–4,0) у госпитализированных пациентов с ВЗК.

В 2014 г. М. Fumery et al. [1] по результатам мета-анализа пришли к выводу, согласно которому ВЗК связаны с повышенным риском развития ВТЭ и ишемии брыжеечной артерии и в меньшей степени – артериальной тромбоэмболии и ИБС. Несмотря на то что Fumery et al. не обнаружили увеличения смертности от сердечно-сосудистой патологии среди пациентов с ВЗК, S.L. Kristensen et al. в 2013 г. [54] выявили в общенациональной датской когорте больных ВЗК корреляционную зависимость между активностью заболевания и риском инфаркта миокарда и инсульта.

Резюмируя вышесказанное, последние данные демонстрируют, что пациенты с ВЗК, как с БК, так и с ЯК, имеют повышенный риск развития АТЭ, главным образом ОНМК, ИБС и ишемии брыжеечной артерии, хотя и в меньшей степени, чем ВТЭ. АТЭ, как правило, происходят спонтанно или после хирургического вмешательства в молодом или среднем возрасте, в основном у женщин – чаще в периоды обострения заболевания, приводя к значительному утяжелению течения основного заболевания и повышенной смертности (табл. 1, 2).

Ведение пациентов с ВЗК при тромбоэмболии

Ведение пациентов с ВЗК должно включать первичную профилактику ТЭО, лечение ТЭО и вторичную профилактику рецидива ТЭО (табл. 3). В настоящее время нет четких специфических рекомендаций для ведения пациентов с тромбоэмболией при ВЗК в различных клинических ситуациях, за исключением первичной профилактики ВТЭ у госпитализированных пациентов с ВЗК, имеющих высокую активность заболевания, что нашло свое отражение в рекомендациях ЕССО по внекишечным проявлениям, опубликованных в 2016 г. [63–68].

Первичная профилактика осложнений ВТЭ

Госпитализация служит существенным фактором риска развития ВТЭ для многих групп больных, включая пациентов с ВЗК [25, 27]. Согласно рекомендациям Американского колледжа врачей пульмонологов (ACCP) по профилактике ВТЭ, несмотря на умеренный риск развития ТГВ (10–40%) у госпитализированных пациентов с ВЗК, рекомендована профилактика ВТЭ с целью улучшения прогноза заболевания [63].

К препаратам первой линии относятся низкомолекулярные гепарины (НМГ), малые дозы нефракционированных гепаринов (НГ) или фондапаринукс. Механическая тромбопрофилактика рекомендуется пациентам с высоким риском кровотечения или в случае абсолютного противопоказания к назначению антикоагулянтов [63]. Международные и национальные организации и общества ВЗК в Северной Америке и Европе приняли эти рекомендации в своих недавних руководствах для лечения пациентов с ВЗК, требующих госпитализаций [63–68]. Наиболее четко изложены рекомендации для пациентов с тяжелым ЯК [64–68]. Однако есть некоторые вопросы, касающиеся антикоагулянтной терапии (АКТ) госпитализированных пациентов с ВЗК, которые нуждаются в особом рассмотрении. Ректальное кровотечение является основным симптомом для пациентов с ВЗК (главным образом при ЯК), и поэтому у врачей практического звена существует оправданное беспокойство по поводу усиления кишечного кровотечения. Данные, полученные из рандомизированных исследований, в которых использовался НГ [69, 70] или НМГ [71, 72] в качестве лечения активных ВЗК (в частности, ЯК), и данные мета-анализа [73] показали, что, несмотря на отсутствие явного преимущества использования гепаринов для улучшения течения ВЗК и уменьшения степени активности, их использование безопасно без развития серьезных неблагоприятных явлений. Гепарин может быть идеальным препаратом для лечения ВЗК, особенно для ЯК, благодаря его антикоагулянтному, противовоспалительному и иммуномодулирующему действию. Для внесения определенности в этот вопрос необходимы более крупные исследования, которые помогут определить оптимальную дозу гепарина, продолжительность лечения и особенности подгруппы пациентов с активным ЯК, которые помогут определить эффективность применения НМГ.

Недавно G. Ra et al. [74] ретроспективно оценили безопасность профилактической АКТ у госпитализированных пациентов с ВЗК. Они сообщили, что 80% пациентов получали антикоагулянты в форме НМГ. Применение антикоагулянтов приоритетно для пациентов с ВЗК, имеющих хирургические осложнения, с тотальным поражением толстой кишки и без признаков выраженного кровотечения. Они установили, что частота кровотечений у пациентов, получавших профилактическое лечение антикоагулянтами, не выше по сравнению с теми пациентами, которые не получали НМГ. Авторы пришли к выводу, согласно которому использование антикоагулянтов у пациентов, госпитализированных с ВЗК, безопасно даже при наличии ректального кровотечения в отсутствие признаков гемодинамической нестабильности [74].

Есть еще одна проблема, нуждающаяся в обсуждении: следует ли назначать антикоагулянтную профилактику только тяжелым госпитализированным пациентам с ВЗК или всем госпитализированным пациентам с ВЗК? Помимо госпитализации, являющейся независимым фактором риска ВТЭ, пациенты с ВЗК имеют дополнительные факторы риска развития тромбоза (хроническое воспаление, катетеризация, иммобилизация и пр.). С учетом всех имеющихся факторов риска целесообразно принимать меры, направленные на минимизацию дополнительных факторов риска развития ТЭО: своевременно и адекватно проводить противовоспалительную терапию, начинать раннюю мобилизацию, обоснованно проводить катетеризацию, своевременно корригировать водно-электролитные нарушения, восполнять дефицит белка, а также сводить к минимуму применение лекарственных препаратов, предрасполагающих к тромбозу. Многие авторы считают, что целесообразно расширить показания к профилактике ТЭО пациентам с ВЗК, ограниченных строгим постельным режимом [25, 27] или госпитализированных по другим показаниям, имея ремиссию ВЗК, поскольку в этих группах также значительно повышается риск ВТЭ и иных ТЭО [25]. Профилактика ВТЭ у госпитализированных пациентов с ВЗК может иметь существенный экономический эффект по сравнению с дорогостоящими скрининговыми тестами, определяющими вероятность ТЭО [75].

Другим важным вопросом, который требует ответа, является определение продолжительности профилактической антикоагулянтной терапии пациентов с ВЗК, не имеющих хирургических осложнений, после выписки из стационара. Исследования показали, что многие ВТЭ возникают в течение ближайшего времени после выписки из стационара, это характерно для пациентов как с ВЗК [24, 25], так и без ВЗК [76]. Пациенты с ВЗК, как правило, выписываются из стационара с улучшением, но не с полной ремиссией заболевания. В настоящее временя нет данных о целесообразности и продолжительности профилактики ВТЭ в период после выписки из стационара, однако профилактика ВТЭ и ТЭО может быть оправданна для пациентов с ВЗК, имеющих повышенный риск тромбоза [76].

Пациенты с ВЗК имеют повышенный риск послеоперационных ВТЭ [33, 34, 43]. Согласно данным исследований и рекомендациям ACCP, пациенты с БК имеют умеренный риск ВТЭ после оперативного вмешательства на кишечнике, тогда как пациенты с ЯК имеют высокий риск послеоперационных ВТЭ [77]. Кроме того, М. Scarpa et al. [78] сообщили, что стандартная профилактическая доза НМГ неадекватна, чтобы предотвратить ВТЭ у пациентов с ВЗК при обширных оперативных вмешательствах, особенно у пациентов с ЯК. Эти данные свидетельствуют о том, что предоперационная профилактика ТЭО у пациентов с ВЗК должна включать более высокие дозы НМГ на более длительные периоды после операции, иногда сочетаться с дополнительными механическими методами [77, 78].

Недавние данные подтвердили, что амбулаторные больные ВЗК с обострением заболевания подвержены повышенному риску ВТЭ [25, 37]. Хотя М. Grainge et al. [25] сообщили, что риск ВТЭ значительно выше в период обострения заболевания по сравнению с периодами ремиссии как у амбулаторных, так и у госпитализированных пациентов с ВЗК, в настоящее время нет ни рекомендаций по первичной профилактике ВТЭ, ни достаточных данных о профилактическом применении антикоагулянтов в амбулаторной практике [78]. Общие профилактические меры в амбулаторных условиях могут включать осведомленность и информирование пациентов о наличии рисков ТЭО с описанием клинических симптомов, характерных для ТЭО; активное купирование обострения ВЗК и оптимальную противорецидивную терапию, раннее выявление и устранение модифицируемых факторов риска ТЭО (использование глюкокортикостероидов, курение, прием оральных контрацептивов, заместительная гормональная терапия, длительные перелеты) [79, 80]. G.C. Nguyen и М. Sharma [79] изучали экономическую эффективность фармакологической профилактики ВТЭ у амбулаторных пациентов с ВЗК и пришли к слежующему выводу: при обострении заболевания она не может быть рекомендована в повседневной клинической практике, несмотря на доказанную эффективность, из-за экономической нецелесообразности.

Нет прямых данных о том, что АКТ эффективна для профилактики ВТЭ у пациентов с ВЗК, поскольку нет рандомизированных контролируемых исследований, которые позволили бы установить высокий уровень доказательности. Однако косвенные данные свидетельствуют: фармакологическая профилактика пациентов с тяжелым течением заболевания значительно снижает частоту ВТЭ и летальность [63].

Первичная профилактика АТЭ

Помимо общих мер, упомянутых выше, и антикоагулянтной профилактики во время госпитализации или после операции клиницисты должны регулярно оценивать риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ВЗК (гипертония, диабет, гиперлипидемия, ожирение, гипергомоцистеинемия, положительный семейный анамнез) и применять профилактические меры и/или лечение этих факторов риска [2].

Терапия ВТЭ и вторичная профилактика

Терапия острой тромбоэмболии у пациентов с ВЗК схожа с таковой пациентов, не страдающих ВЗК. АКТ НГ или НМГ обычно назначают при легком и умеренном ТЭО, тогда как фармакологический или механический тромболизис показан при тяжелых ТЭО, включающих массивный тромбоз с полной окклюзией сосудов [21, 50]. Терапевтические дозы антикоагулянтов или тромболитиков для лечения ТЭО у пациентов с ВЗК представляют серьезную практическую проблему в связи с риском геморрагических осложнений. Решение о назначении АКТ должно быть принято с учетом клинических проявлений, индивидуальной оценки гемостазиограммы, наличия/отсутствия предшествовавших эпизодов ВТЭ, что требует мультидисциплинарного подхода [21, 50]. Безопасность НГ и НМГ доказана в исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность гепарина в комплексной терапии активного ВЗК [73]. J.H. Tabibian et al. [81] в систематическом обзоре оценили клинические исходы ТЭО у пациентов с ВЗК при проведении АКТ и механическом тромболизисе. Авторы сообщили об удовлетворительной переносимости пациентами с ВЗК обоих методов. Они предположили, что механический тромболизис целесообразно использовать пациентами с тяжелыми ТЭО в жизнеугрожающих ситуациях, тогда как AКТ может быть предпочтительна для пациентов с менее клинически значимой тромбоэмболией или для больных с более высоким риском кровотечения. Кроме того, они продемонстрировали безопасность обоих методов, даже для пациентов с ректальным кровотечением в отсутствие угрожающего кишечного кровотечения.

Длительность антикоагуляции является важной проблемой для пациентов с ВЗК из-за высокого риска повторных ТЭО. Продолжительность антикоагуляции после первичного лечения тромбоэмболии колеблется от 3 месяцев до пожизненного приема в зависимости от конкретной ситуации. В случаях когда при активном заболевании произошло тромбоэмболическое событие, антикоагуляция должна продолжаться до тех пор, пока не произойдет клиническое улучшение. G.C. Nguyen и C.N. Bernstein [82] предположили, что эффективность пожизненной антикоагуляции в период ремиссии заболевания незначительно выше, чем АКТ в течение 6 месяцев после первого случая ВТЭ. Для длительного лечения ТЭО могут использоваться НМГ, антагонисты витамина К (АВК; варфарин) или прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК; ривароксабан, дабигатран, апиксабан и эдоксабан). Новые результаты исследований по эффективности ПОАК демонстрируют сопоставимую эффективность с АВК с более благоприятным профилем безопасности, но доказательная база по их применению пациентами с ВЗК пока недостаточная [83].

Клиническая стратификация риска ВТЭ и ее профилактика у пациентов с ВЗК

Как мы неоднократно отмечали в обзоре и о чем свидетельствуют многочисленные клинические исследования, риск тромбоза у пациентов с ВЗК значительно выше по сравнению с общей популяцией, что значительно утяжеляет течение заболевания и повышает риск летального исхода. Для практических врачей важно знать об этом серьезном внекишечном проявлении, а также необходимо уметь своевременно распознавать и эффективно лечить ТЭО. Как уже упоминалось ранее, международные и национальные общества по изучению ВЗК в Северной Америке и Европе недавно опубликовали рекомендации по профилактике ТЭО у пациентов с ВЗК [63–68]. Тем не менее в реальной клинической практики, несмотря на осведомленность врачей о повышенном риске ТЭО у госпитализированных пациентов с ВЗК, профилактика ВТЭ и иных ТЭО не проводится на постоянной основе.

R. Razik et al. [84] сообщили, что среди 56 гастроэнтерологов из Канады 55% знали о существовании стандартных протоколов профилактики ТГВ у госпитализированных пациентов с ВЗК, более 80% сообщили, что проводили профилактику ВТЭ, но только 50% из них знали о наличии международных/национальных рекомендаций по профилактике ВТЭ. J.J. Sam et al. [85] в аналогичном исследовании сообщили, что среди 135 практикующих гастроэнтерологов США только 67% имели протоколы для профилактики ВТЭ, 45% осведомлены о наличии рекомендаций и 14% сообщили, что никогда не будут проводить профилактику ТЭО у пациентов с ВЗК из-за риска кишечного кровотечения.

В целом же большинство гастроэнтерологов, занимающихся проблемами ВЗК, планируют проводить профилактику ВТЭ. В дополнение А. Tinsley et al. [86] сообщили, что гепарин является препаратом выбора для профилактики ВТЭ и ТЭО, преимущественно у гастроэнтерологов, занимающихся проблемами ВЗК и имеющих стаж работы более 5 лет. Они ретроспективно оценили степень фармакологической профилактики ВТЭ в стационарных условиях при многократной госпитализации в течение одного года и пришли к выводу, что фармакологическая профилактика пациентов с ЯК не была системной, осуществлялась в большинстве случаев неадекватными дозами антикоагулянтов и носила эмпирический характер, несмотря на существующие рекомендации. Таким образом, данные многочисленных исследований демонстрируют, что имеются существенные недостатки в профилактике ВТЭ у госпитализированных пациентов с ВЗК, обусловленные низким уровнем осведомленности практикующих врачей о существующих рекомендациях. Есть необходимость обучения гастроэнтерологов, целью которого является клиническая оценка симптомов и своевременная первичная и вторичная профилактика ТЭО [87]. Ассоциация гастроэнтерологов Канады (АГК) опубликовала конкретные рекомендации по профилактике и лечению ВТЭ у пациентов с ВЗК в различных клинических ситуациях [88]. Рекомендации восполнили многие пробелы, существующие в ведении пациентов с ВЗК. Практические рекомендации АГК по избранным вопросам изложены в табл. 3.

Заключение

Данные литературы свидетельствуют: тромбозы – это характерные и грозные осложнения ВЗК и могут играть роль в патогенезе непосредственно заболевания. Этиопатогенетическая связь между ВЗК и развитием ТЭО пока недостаточно изучена, но можно предположить, что помимо приобретенных факторов гиперкоагуляции существуют и наследуемые факторы, способствующие развитию ТЭО. Гиперкоагуляция, как полагают, участвует в патогенезе ВЗК, и будущее изучение этого феномена поможет выявить потенциальные терапевтические мишени для лечения ВЗК. Артериальные и венозные ТЭО являются грозными внекишечными проявлениями и осложнениями ВЗК, представляющими сложность в лечении пациентов с ЯК и БК, ухудшающие прогноз заболевания и повышающие летальность. Тем не менее осведомленность врачей о рисках развития ТЭО, мерах первичной и вторичной их профилактики, о способах лечения имеет важное значение для предотвращения развития ВТЭ и ТЭО у пациентов с ВЗК. В будущих клинических исследованиях следует уточнить спорные проблемы тромбопрофилактики амбулаторных пациентов с активным заболеванием, тромбопрофилактики у пациентов в период после выписки из стационара, а также ее продолжительность. Кроме того, клинические исследования должны предоставить клиницистам надежные методы или маркеры оценки протромботического риска у пациентов с ВЗК, чтобы иметь возможность оперативно применять профилактические меры в отношении ТЭО.

Список литературы

1. Fumery M., Xiaocang C., Dauchet L., et al. Thromboembolic events and cardiovascular mortality in inflammatory bowel diseases: a meta-analysis of observational studies. J Crohns Colitis. 2014;8:469–79. Doi: 10.1016/j.crohns.2013.09.021.

2. Yoshida H., Granger D.N. Inflammatory bowel disease: a paradigm for the link between coagulation and inflammation. Inflamm. Bowel Dis. 2009;15:1245–55.

3. Bargen J.A., Barker N.W. Extensive arterial and venous thrombosis complicating chronic ulcerative colitis. Arch Intern Med. 1936;58:17–31. Doi: 10.1001/archinte.1936.00170110025002.

4. Talbot R.W., Heppell J., Dozois R.R., Beart R.W. Vascular complications of inflammatory bowel disease. Mayo Clin Proc. 1986;61:140–45. Doi: 10.1016/S0025-6196(12)65200-8.

5. Edwards F.C., Truelove S.C. The course and prognosis of ulcerative colitis. III. Complications. Gut. 1964;5:1–22. Doi: 10.1136/gut.5.1.1.

6. Koenigs K.P., McPhedran P., Spiro H.M. Thrombosis in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol. 1987;9:627–31. Doi: 10.1097/00004836-198712000-00004.

7. Sloan W.P., Bargen J.A., Gage R.P. Life histories of patients with chronic ulcerative colitis: a review of 2,000 cases. Gastroenterology. 1950;16:25–38.

8. Ricketts W.E., Palmer W.L. Complications of chronic non-specifi ulcerative colitis. Gastroenterology 1946;7:55–66.

9. Graef V., Baggenstoss A.H., Sauer W.G.,Spittel J.A. Jr. Venous thrombosis in non-specific ulcerative colitis. A necropsy study. Arch Intern Med. 1965;117:377–82. Doi: 10.1001/archi nte.1966.03870090061010.

10. Johns D.R. Cerebrovascular complications of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 1991;86:367–70.

11. Katsanos A.H., Kosmidou M., Giannopoulos S., et al. Cerebral arterial infarction in inflammatory bowel diseases. Eur J Intern Med. 2014;25:37–44. Doi: 10.1016/j.ejim.2013.08.702.

12. Prior A., Strang F.A., Whorwell P.J. Internal carotid artery occlusion in association with Crohn’s disease. Dig Dis Sci. 1987;32:1047–50. Doi: 10.1007/BF01297197.

13. Landman C., Nahon S., Cosnes J., et al. Portomesenteric vein thrombosis in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:582–89.

14. Maccini D.M., Berg J.C., Bell G.A. Budd-Chiari syndrome and Crohn‘s disease. An unreported association. Dig Dis Sci. 1989;34:1933–36. Doi: 10.1007/BF01536715.

15. Stapleton S.R., Curley R.K., Simpson W.A. Cutaneous gangrene secondary to focal thrombosis–an important cutaneous manifestation of ulcerative colitis. Clin Exp Dermatol. 1989;14:387–89. Doi: 10.1111/j.1365-2230.1989. tb02594.x.

16. Schneiderman J.H., Sharpe J.A., Sutton D.M. Cerebral and retinal vascular complications of inflammatory bowel disease. Ann Neurol. 1979;5:331–37. Doi: 10.1002/ana.410050405.

17. Keyser B.J., Hass A.N. Retinal vascular disease in ulcerative colitis. Am J Ophthalmol. 1994;118:395–96.

18. Vayalambrone D., Ivanova T., Misra A. Nonischemic central retinal vein occlusion in an adolescent patient with ulcerative colitis. Case Rep Ophthalmol Med. 2011;2011:963583. Doi: 10.1155/2011/963583.

19. Mutlu B., Ermeydan C.M., Enç F., et al. Acute myocardial infarction in a young woman with severe ulcerative colitis. Int J Cardiol. 2002;83:183–85. Doi: 10.1016/S0167-5273(02)00043-8.

20. Murthy S.K., Nguyen G.C. Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: an epidemiological review. Am J Gastroenterol. 2011;106:713–18. Doi: 10.1038/ ajg.2011.53.

21. Bernstein C.N., Blanchard J.F., Houston D.S., Wajda A. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Thromb Haemost. 2001;85:430–34.

22. Miehsler W., Reinisch W., Valic E., et al. Is inflammatory bowel disease an independent and disease specifi risk factor for thromboembolism? Gut. 2004;53:542–48. Doi: 10.1136/gut.2003.025411].

23. Huerta C., Johansson S., Wallander M.A., García Rodríguez L.A. Risk factors and short-term mortality of venous thromboembolism diagnosed in the primary care setting in the United Kingdom. Arch Intern Med. 2007;167:935–43. Doi: 10.1001/archinte.167.9.935.

24. Kappelman M.D., Horvath-Puho E., Sandler R.S., et al. Thromboembolic risk among Danish children and adults with inflammatory bowel diseases: a population-based nationwide study. Gut. 2011;60:937–43. Doi: 10.1136/gut.2010.228585.

25. Grainge M.J., West J., Card T.R. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet. 2010;375:657–63. Doi: 10.1016/S0140-6736(09)61963-2.

26. Bernstein C.N., Nabalamba A. Hospitalization-based major comorbidity of inflammatory bowel disease in Canada. Can J Gastroenterol. 2007;21:507–11.

27. Nguyen G.C., Sam J. Rising prevalence of venous thromboembolism and its impact on mortality among hospitalized inflammatory bowel disease patients. Am J Gastroenterol. 2008;103:2272–80. Doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.02052.x.

28. Saleh T., Matta F., Yaekoub A.Y., et al. Risk of venous thromboembolism with inflammatory bowel disease. Clin Appl Thromb Hemost. 2011;17:254–58. Doi: 10.1177/1076029609360528.

29. Rothberg M.B., Lindenauer P.K., Lahti M., et al. Risk factor model to predict venous thromboembolism in hospitalized medical patients. J Hosp Med. 2011;6:202–9. Doi: 10.1002/jhm.888.

30. Sridhar A.R., Parasa S., Navaneethan U., et al. Comprehensive study of cardiovascular morbidity in hospitalized inflammatory bowel disease patients. J Crohns Colitis. 2011;5:287–94. Doi: 10.1016/j.crohns.2011.01.011.

31. Nguyen G.C., Boudreau H., Harris M.L., Maxwell C.V.Outcomes of obstetric hospitalizations among women with inflammatory bowel disease in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:329–34. Doi: 10.1016/j.cgh.2008.10.022.

32. Bröms G., Granath F., Linder M., et al. Complications from inflammatory bowel disease during pregnancy and delivery. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10:1246–52. Doi: 10.1016/j.cgh.2012.08.018.

33. Merrill A., Millham F. Increased risk of postoperative deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with inflammatory bowel disease: a study of National Surgical Quality Improvement Program patients. Arch Surg. 2012;147:120–24. Doi: 10.1001/archsurg.2011.297.

34. Wallaert J.B., De Martino R.R., Marsicovetere P.S., et al. Venous thromboembolism after surgery for inflammatory bowel disease: are there modifiable risk factors? Data from ACS NSQIP. Dis Colon Rectum. 2012;55:1138–44. Doi: 10.1097/ DCR.0b013e3182698f60.

35. Nylund C.M., Goudie A., Garza J.M., et al. Venous thrombotic events in hospitalized children and adolescents with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56:485–91.

36. Yuhara H., Steinmaus C., Corley D., et al. Meta-analysis: the risk of venous thromboembolism in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:953–62.

37. Papay P., Miehsler W., Tilg H., et al. Clinical presentation of venous thromboembolism in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2013;7:723–29. Doi: 10.1016/j.crohns.2012.10.008.

38. Grip O., Svensson P.J., Lindgren S. Inflammatory bowel disease promotes venous thrombosis earlier in life. Scand J Gastroenterol. 2000;35:619–23. Doi: 10.1080/003655200750 023589.

39. Jackson L.M., O’Gorman P.J., O’Connell J., et al. Thrombosis in inflammatory bowel disease: clinical setting, procoagulant profile and factor V Leiden. QJM. 1997;90:183–88. Doi: 10.1093/ qjmed/90.3.183.

40. Solem C.A., Loftus E.V., Tremaine W.J., Sandborn W.J.Venous thromboembolism in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:97–101. Doi: 10.1046/ j.1572-0241.2003.04026.x.

41. Jess T., Gamborg M., Munkholm P., Sørensen T.I. Overall and cause-specifi mortality in ulcerative colitis: meta-analysis of population-based inception cohort studies. Am J Gastroenterol. 2007;102:609–17. Doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.01000.x.

42. Duricova D., Pedersen N., Elkjaer M., et al. Overall and cause-specific mortality in Crohn’s disease: a meta-analysis of population-based studies. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:347–53.

43. O’Connor O.J., Cahill R.A., Kirwan W.O., Redmond H.P. The incidence of postoperative venous thrombosis among patients with ulcerative colitis. Ir J Med Sci. 2005;174:20–2. Doi: 10.1007/BF03169142.

44. Danese S., Papa A., Saibeni S., et al. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens. Am J Gastroenterol. 2007;102:174–86. Doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00943.x.

45. Nogami H., Iiai T., Maruyama S., et al. Common carotid arterial thrombosis associated with ulcerative colitis. World J Gastroenterol. 2007;13:1755–57.

46. Richard S., Mione G., Perrin J., et al. Internal carotid thrombus in patients with inflammatory bowel disease: two cases. World J Gastroenterol. 2013;19:773–75. Doi: 10.3748/wjg.v19.i5.773.

47. Irving P.M., Alstead E.M., Greaves R.R., et al. Acute mesenteric infarction: an important cause of abdominal pain in ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17:1429–32. Doi: 10.1097/00042737-200512000-00027.

48. Szychta P., Reix T., Sevestre M.A., et al. Aortic thrombosis and ulcerative colitis. Ann Vasc Surg. 2001;15:402–4. Doi: 10.1007/s100160010068.

49. Novacek G., Haumer M., Schima W., et al. Aortic mural thrombi in patients with inflammatory bowel disease: report of two cases and review of the literature. Inflamm Bowel Dis. 2004;10:430–35. Doi: 10.1097/00054725-200407000-00016.

50. Levy P.J., Tabares A.H., Olin J.W. Lower extremity arterial occlusions in young patients with Crohn’s colitis and premature atherosclerosis: report of six cases. Am J Gastroenterol. 1997;92:494–97.

51. Haumer M., Teml A., Dirisamer A., et al. Severe ulcerative colitis complicated by an arterial thrombus in the brachiocephalic trunk. Inflamm Bowel Dis. 2007;13:937–38. Doi: 10.1002/ibd.20116].

52. Di Fabio F., Obrand D., Satin R., Gordon P.H. Intra-abdominal venous and arterial thromboembolism in inflammatory bowel disease. Dis Colon Rectum. 2009;52:336–42. Doi: 10.1007/DCR.0b013e31819a235d.

53. Ha C., Magowan S., Accortt N.A., et al. Risk of arterial thrombotic events in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2009;104:1445–51. Doi: 10.1038/ajg.2009.81.

54. Kristensen S.L., Ahlehoff O., Lindhardsen J., et al. Disease activity in inflammatory bowel disease is associated with increased risk of myocardial infarction, stroke and cardiovascular death – a Danish nationwide cohort study. PLoS One. 2013;8:e56944. Doi: 10.1371/journal.pone.0056944eb.

55. Andersohn F., Waring M., Garbe E. Risk of ischemic stroke in patients with Crohn’s disease: a population-based nested case-control study. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:1387–92. Doi: 10.1002/ibd.21187.

56. Bernstein C.N., Wajda A., Blanchard J.F. The incidence of arterial thromboembolic diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:41–5. Doi: 10.1016/j.cgh.2007.09.016.

57. Yarur A.J., Deshpande A.R., Pechman D.M., et al. Inflammatory bowel disease is associated with an increased incidence of cardiovascular events. Am J Gastroenterol. 2011;106:741–47. Doi: 10.1038/ajg.2011.63.

58. Rungoe C., Basit S., Ranthe M.F., et al. Risk of ischaemic heart disease in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide Danish cohort study. Gut. 2013;62:689–94. Doi: 10.1136/ gutjnl-2012-303285.

59. Zöller B., Li X., Sundquist J., Sundquist K. Risk of subsequent ischemic and hemorrhagic stroke in patients hospitalized for immune-mediated diseases: a nationwide follow-up study from Sweden. BMC Neurol. 2012;12:41. Doi: 10.1186/1471-2377-12-41.

60. Singh S., Singh H., Loftus E.V., Pardi D.S. Risk of cerebrovascular accidents and ischemic heart disease in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and metaanalysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:382–93. Doi: 10.1016/j.cgh.2013.08.023.

61. Dorn S.D., Sandler R.S. Inflammatory bowel disease is not a risk factor for cardiovascular disease mortality: results from a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2007;102:662–67. Doi: 10.1111/ j.1572-0241.2006.01018.x.

62. Osterman M.T., Yang Y.X., Brensinger C., et al. No increased risk of myocardial infarction among patients with ulcerative colitis or Crohn‘s disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:875–80. Doi: 10.1016/j.cgh.2011.06.032.

63. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F., et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:381S–453S. Doi: 10.1378/chest.08-0656.

64. Kornbluth A., Sachar D.B. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: American College Of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 2010;105:501–23; quiz 524. Doi: 10.1038/ajg.2009.727.

65. Mowat C., Cole A., Windsor A., et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2011;60:571–607. Doi: 10.1136/gut.2010.224154.

66. Bitton A., Buie D., Enns R., et al. Treatment of hospitalized adult patients with severe ulcerative colitis: Toronto consensus statements. Am J Gastroenterol. 2012;107:179–94. Doi: 10.1038/ajg.2011.386.

67. Van Assche G., Dignass A., Bokemeyer B., et al. Second European evidencebased consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 3: special situations. J Crohns Colitis. 2013;7:1–33. Doi: 10.1016/j.crohns.2012.09.005.

68. Harbord M., Annese V., Vavricka S.R., et al.; The First European Evidence-based Consensus on Extra-intestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease. J Crohn’s Colitis. 2016;10(3):239–54. Doi:10.1093/ecco-jcc/jjv213.

69. Folwaczny C., Wiebecke B., Loeschke K. Unfractioned heparin in the therapy of patients with highly active inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 1999;94:1551–55.

70. Ang Y.S., Mahmud N., White B., et al. Randomized comparison of unfractionated heparin with corticosteroids in severe active inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1015–22.

71. Bloom S., Kiilerich S., Lassen M.R., et al. Low molecular weight heparin (tinzaparin) vs. placebo in the treatment of mild to moderately active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19:871–78.

72. Pastorelli L., Saibeni S., Spina L., et al. Oral, colonic-release low-molecularweight heparin: an initial open study of Parnaparin-MMX for the treatment of mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:581–88. Doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03757.x.

73. Shen J., Ran Z.H., Tong J.L., Xiao S.D. Meta-analysis: The utility and safety of heparin in the treatment of active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:653–63.

74. Ra G., Thanabalan R., Ratneswaran S., Nguyen G.C. Predictors and safety of venous thromboembolism prophylaxis among hospitalized inflammatory bowel disease patients. J Crohns Colitis. 2013;7:e479-e485. Doi:10.1016/j.crohns.2013.03.002.

75. Nguyen G.C., Wu H., Gulamhusein A., et al. The utility of screening for asymptomatic lower extremity deep venous thrombosis during inflammatory bowel disease flares: a pilot study. Inflamm Bowel Dis. 2013;19:1053–58. Doi: 10.1097/MIB.0b013e3182802a65.

76. Bryant R.V., Jairath V., Curry N., Travis S.P. Thrombosis in inflammatory bowel disease: are we tailoring prophylaxis to those most at risk? J Crohns Colitis. 2014;8:166–71. Doi: 10.1016/j.crohns.2013.09.007.

77. Nguyen G.C. IBD: postoperative VTE prophylaxis in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10:5–6. Doi: 10.1038/nrgastro.2012.233.

78. Scarpa M., Pilon F., Pengo V., et al. Deep venous thrombosis after surgery for inflammatory bowel disease: is standard dose low molecular weight heparin prophylaxis enough? World J Surg 2010;34:1629–36. Doi: 10.1007/s00268-010-0490-8.

79. Nguyen G.C., Yeo E.L. Prophylaxis of venous thromboembolism in IBD. Lancet. 2010;375:616–17. Doi: 10.1016/S0140-6736(10)60174-2.

80. Zitomersky N.L., Verhave M., Trenor C.C. Thrombosis and inflammatory bowel disease: a call for improved awareness and prevention. Inflamm Bowel Dis. 2011;17:458–70. Doi: 10.1002/ibd.21334.

81. Tabibian J.H., Streiff M.B. Inflammatory bowel disease-associated thromboembolism: a systematic review of outcomes with anticoagulation versus catheter-directed thrombolysis. Inflamm Bowel Dis. 2012;18:161–71. Doi: 10.1002/ibd.21307.

82. Nguyen G.C., Bernstein C.N. Duration of anticoagulation for the management of venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: a decision analysis. Am J Gastroenterol. 2013;108:1486–95. Doi: 10.1038/ajg.2013.220.

83. van der Hulle T., Kooiman J., den Exter P.L., et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2014;12:320–28. Doi: 10.1111/jth.12485.

84. Razik R., Bernstein C.N., Sam J., et al. Survey of perceptions and practices among Canadian gastroenterologists regarding the prevention of venous thromboembolism for hospitalized inflammatory bowel disease patients. Can J Gastroenterol. 2012;26:795–98.

85. Sam J.J., Bernstein C.N., Razik R., et al. Physicians’ perceptions of risks and practices in venous thromboembolism prophylaxis in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2013;58:46–52. Doi: 10.1007/ s10620-012-2435-6.

86. Tinsley A., Naymagon S., Enomoto L.M., et al. Rates of pharmacologic venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized patients with active ulcerative colitis: results from a tertiary care center. J Crohns Colitis. 2013;7:e635–e640. Doi: 10.1016/ j.crohns.2013.05.002.

87. Allen J.I. Mind the gap: venous thromboembolism prophylaxis in patients hospitalized with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2013;58:1–4. Doi: 10.1007/s10620-012-2492-x.

88. Nguyen G.C., Bernstein C.N., Bitton A., et al. Consensus statements on the risk, prevention, and treatment of venous thromboembolism in inflammatory bowel disease: Canadian Association of Gastroenterology. Gastroenterology. 2014;146:835–48. Doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.042.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.А. Лищинская, к.м.н., старший науч. сотр. отделения воспалительных заболеваний кишечника, Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова ДЗ Москвы, Москва, Россия; e-mail: lalbina@inbox.ru
Адрес: 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, 86

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь