Тромбоэмболия легочной артерии у молодого больного гранулематозом Вегенера тяжелого течения в отсутствие традиционных факторов риска тромбозов

01.12.2013
794

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Обсуждаются частота, факторы риска и механизмы развития тромботических осложнений у больных системными некротизирующими ANCA-ассоциированными васкулитами, в частности гранулематозом Вегенера. Представлено клиническое наблюдение пациента с тяжелым гранулематозом Вегенера, у которого тромбоэмболия легочных артерий развилась в отсутствие факторов риска тромбозов. Рассматриваются взаимосвязи между развитием тромбоэмболических осложнений и активностью системного воспаления у больных системными васкулитами.

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) наряду с микроскопическим полиангиитом (МПА) и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черга–Страусс) (ЭГПА) относится к числу АНЦА-ассоциированных васкулитов (ААВ) и характеризуется некротизирующим гранулематозным воспалением, как правило, с поражением верхних и нижних дыхательных путей, некротизирующим васкулитом с поражением мелких и средних сосудов, часто встречается некротизирующий гломерулонефрит [1–5]. В первых исследованиях, проведенных в отсутствие патогенетического лечения, смертность составляла 82 % в течение одного года после установления диагноза, медиана выживаемости – 5 месяцев [6]. Начальные попытки лечения ГПА с применением монотерапии глюкокортикостероидами приводили к увеличению медианы выживаемости с 5,0 до 12,5 месяцев, однако ремиссии заболевания удавалось достигать лишь в отдельных случаях. В связи с этим с начала 1970-х гг. в лечении ААВ широкое распространение получила комбинированная терапия глюкокортикоидами и цитостатиками. Так, при применении комбинации высоких доз преднизолона и циклофосфамида частота развития ремиссии составляет не менее 75 % [7, 8]. В последнее время накоплен значительный опыт успешного применения этими больными генно-инженерных биологических препаратов, в первую очередь ритуксимаба [9–11]. С учетом улучшения выживаемости таких больных большое значение приобретают другие аспекты болезни, определяющие краткосрочный и отдаленный прогнозы, среди которых все большее внимание привлекают тромбозы и тромбоэмболические осложнения.

Продемонстрировано, что частота развития тромботических осложнений при ААВ значительно превышает общепопуляционную и варьируется от 1,58 до 7,26 на 100 пациентов/лет, существенно возрастая в периоды активности заболевания (3 месяца до установления диагноза и в течение 6 месяцев после рецидива) [12]. В целом тромботические осложнения отмечаются среди 8–16 % больных ГПА [13, 14]; кроме того, в исследовании P.A. Merkel et al. (2005) было показано, что на долю ТЭЛА приходится 37 % таких осложнений [15].

Представляем клиническое наблюдение ТЭЛА у молодого больного ГПА.

Больной С., инженер, индекс массы тела (ИМТ) – 26 кг/м2, в возрасте 30 лет летом 2010 г. отметил появление геморрагических высыпаний на голенях, что связал с укусами насекомых, к врачам не обращался. В апреле 2011 г. появились «летучие» боли в крупных суставах, кашель с мокротой, изредка – с прожилками крови, лихорадка до 38,5 ºС. По поводу предполагаемой пневмонии госпитализирован в городскую больницу. При проведении рентгенографии органов грудной клетки были выявлены множественные инфильтраты в обоих легких, что с учетом клинической картины и лабораторных данных (лейкоциты 12,9–10,2 х 109/л) было расценено как внебольничная двусторонняя верхнедолевая пневмония. В тот период впервые была также выявлена эритроцитурия (120–150–30–15–10 эритроцитов в поле зрения в динамике), которую связывали с уратным микронефролитиазом. Впервые отмечено повышение артериального давления до 145/90 мм рт. ст. Проведена массивная антибиотикотерапия – цефотаксим, гентамицин, метронидазол, назначены противогрибковые препараты (нистатин), отхаркивающие средства, хлоропирамин (супрастин). Состояние больного улучшилось, по данным контрольных рентгеновских снимков, легочные поля не изменены. Было рекомендовано продолжить терапию ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, уросептиками и курантилом. После выписки в течение нескольких месяцев сохранялось покашливание, которое затем полностью исчезло, боли в суставах не беспокоили. По поводу наблюдавшегося ранее кровохарканья проводилась ПЦР крови с целью исключения туберкулеза с отрицательным результатом. Летом 2011 г. при амбулаторном обследовании отмечены минимальные изменения в общем анализе мочи: эритроциты – 2–4 в поле зрения, единичные бактерии, белок – до 0,57 г/л. Показатели мочевой кислоты, мочевины, билирубина, СРБ, АСЛО были в норме при колебании СОЭ от 10 до 25 мм/ч. Консультирован нефрологом, обсуждались диагнозы хронического гломерулонефрита, хронического тубулоинтерстициального нефрита (в рамках нарушений пуринового обмена и/или нефроптоза). При дообследовании было выявлено незначительное повышение концентрации IgA, C4 компонента комплемента. Было высказано предположение о наличии геморрагического васкулита. В октябре 2011 г.

больной направлен в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (далее – клиника). При госпитализации обращали на себя внимание кашель с кровохарканьем, были выявлены признаки язвенно-некротического ринита, увеличение СОЭ до 50 мм/ч, выраженный мочевой синдром (эритроциты – 16–46 тыс. в 1 мл в пробе по Нечипоренко, суточная протеинурия – 0,4 г), повышение уровня АНЦА к протеиназе-3 (до 5 норм), при проведении компьютерной томографии (КТ) легких – инфильтраты в обоих легких.

Установлен диагноз гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) с поражением легких, почек, верхних дыхательных путей, суставов (анамнестически) и кожи (анамнестически).

Начата иммуносупрессивная терапия преднизолоном в дозе 50 мг/сут и циклофосфамидом в виде внутривенных инфузий по 800 мг каждые две недели. Состояние пациента существенно улучшилось: полностью регрессировал кашель, прекратилось отделение мокроты, перестали отделяться корочки из носовых ходов. Иммуносупрессивная терапия была продолжена амбулаторно с медленным снижением дозы преднизолона и более редкими введениями циклофосфамида по 800–1000 мг внутривенно капельно 1 раз в 4 недели. До апреля 2012 г. самочувствие оставалось относительно удовлетворительным: кашля не отмечал, наметилась тенденция к снижению СОЭ (25 мм/ч) и АНЦА к протеиназе-3 (до 3 норм). Однако 6 апреля 2012 г. внезапно появились слабость, потливость, одышка, развилось синкопальное состояние. Госпитализирован в больницу по месту жительства, где при проведении МСКТ органов грудной клетки выявлена картина тромбоэмболии правой ветви легочной артерии. УЗДГ сосудов нижних конечностей подтвердила наличие распространенного тромботического поражения вен: признаки неокклюзивного тромбоза устья общей бедренной вены, частично фиксированного верхушкой тромба, исходящего из бедренной вены, неокклюзивный тромбоз верхней трети бедренной вены с фиксированной верхушкой тромб, окклюзивный тромбоз бедренной вены в средней и нижней трети, поверхностной бедренной вены в стадии частичной реканализации, неокклюзивный тромбоз вен голени.

Больной переведен в отделение хирургической реанимации НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы. С учетом длительного приема глюкокортикостероидов и цитостатиков и в связи с этим высокого риска желудочно-кишечного кровотечения от введения тромболизиса решено воздержаться. Проводилась терапия низкомолекулярными гепаринами с последующим переходом на варфарин (2,5 мг в сутки) с достижением целевого МНО, в результате дыхательная недостаточность постепенно регрессировала. При последующей госпитализации в клинику лабораторных признаков рецидива активного васкулита обнаружено не было (СОЭ, СРБ, АНЦА – в норме, изменения мочи умеренные [эритроциты – 9500 в 1 мл в пробе по Нечипоренко, суточная протеинурия – 0,4 г]), однако с учетом развития ТЭЛА, в генезе которой не исключены факторы иммунного воспаления, было принято решение усилить иммуносупрессивную терапию – назначен циклофосфамид внутрь в дозе 400 мг в неделю наряду с продолжением поддерживающей терапии преднизолоном 15 мг/сут. В последующие месяцы общее состояние пациента оставалось удовлетворительным. Было выполнено генетическое исследование маркеров тромбофилии, не выявившее отклонений. При контрольной госпитализации в клинику в октябре 2012 г. констатировано сохранение ремиссии заболевания, отмечена минимальная эритроцитурия (2500 в 1 мл в пробе по Нечипоренко); других проявлений активности васкулита, в частности ее иммунологических маркеров, не отмечено. Проведена контрольная УЗДГ, выявившая только признаки пристеночного тромбоза общей бедренной вены без нарушения проходимости. Рекомендовано продолжение проводимой терапии: преднизолон 15 мг в сутки, циклофосфамид 400 мг внутрь в неделю, варфарин 5 мг в сутки. Пациент возобновил трудовую деятельность, самочувствие остается удовлетворительным.

В начале XIX в. французскому патологоанатому Жану Крювелье принадлежала единственная на тот момент концепция развития тромботических и тромбоэмболических событий. По его мнению, тромботические процессы стали следствием экссудативного воспаления кровеносных сосудов, в области которого отмечено скопление сгустков свернувшейся крови; таким образом, ведущая роль отдавалась именно воспалительным механизмам. В 1856 г. значение теории Крювелье было поставлено под сомнение Рудольфом Вирховым, описавшим «вирховскую» триаду тромбоза как сочетание гиперкоагуляции, повреждения сосудистой стенки и нарушений реологических свойств крови («стаз») [16, 17]. По мнению Вирхова, воспаление служило только следствием тромбозов, а не их причиной [18].

Венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) является наиболее распространенным тромботическим осложнением при различных заболеваниях, его частота составляет до 100 на 100 тыс. пациентов/лет. К его вариантам относят тромбозы глубоких вен (ТГВ) – около 2/3 случаев, и тромбоэмболию легочной артерии (крупных либо мелких ветвей) (ТЭЛА) – в 1/3 случаев. В течение первого месяца после установления диагноза смертность при ТГВ составляет 6 %, при ТЭЛА – от 12 до 30 % [19, 20]. Риск внезапной смерти при ТЭЛА составляет 12–25 % [21]. Среди 40 % пациентов с проксимальными ТГВ впоследствии выявляется ТЭЛА, с другой стороны, у 70 % больных ТЭЛА при обследовании можно обнаружить признаки ТГВ [22]. Кроме того, у 30 % пациентов с ТГВ впоследствии развивается посттромботический синдром, у 5–10 % – хронические язвенные дефекты кожных покровов нижних конечностей, а у 4 % больных ТЭЛА – легочная гипертензия [23, 24].

Впервые внимание на повышение риска ВТЭ при ААВ было обращено после анализа результатов исследования WGET (Wegener Granulematosis Etanercept Trial) (исследование эффективности терапии этанерцептом при гранулематозе Вегенера). В нем было продемонстрировано, что среди 180 пациентов ГПА частота ВТЭ была существенно выше по сравнению с сопоставимыми контрольными группами (больные ревматоидным артритом – 1,5 на 100 пациентов/лет, системной красной волчанкой – 2,68–5,20 на 100 пациентов/лет), составив 7,0 на 100-пациентов/лет. Частота ВТЭ соответствовала таковой у пациентов, не страдавших системными васкулитами, с наличием эпизодов тромботических осложнений в анамнезе. Всего ВТЭ выявлено у 29 (16,1 %) больных ГПА, при этом у 16 из них ВТЭ развился за время наблюдения в исследовании (27 месяцев), и у 13 – констатирован анамнестически.

В 11 из 29 случаев ВТЭ был клинически представлен ТЭЛА с сопутствующим ТГВ либо без него. Было также отмечено, что эпизоды ВТЭ были связаны с периодами высокой активности заболевания (в течение 2 месяцев после включения в исследование) [25].

S. Weidner et al. (2006) [26] опубликовали данные ретроспективного анализа, в котором оценивалась частота развития ВТЭ среди 105 больных ААВ. Всего было описано 13 эпизодов ВТЭ, в т. ч. 7 у больных ГПА, 3 – при МПА и 3 – у пациентов с АНЦА-ассоциированным гломерулонефритом, что соответствовало частоте 4,3 на 100 пациентов/лет. В дальнейшем P.M. Stassen et al. (2008) [27] провели аналогичное исследование среди 198 больных ААВ: при средней продолжительности наблюдения 6,1 года у 23 пациентов было зарегистрировано 25 случаев ВТЭ, что оказалось меньше, чем в предыдущих работах (1,8 на 100 пациентов/лет), однако в периоды высокой активности заболевания частота ВТЭ была значительно большей (6,7 на 100 пациентов/лет). Также в числе всех случаев ВТЭ было зарегистрировано 8 эпизодов ТЭЛА. В данной работе проведено и сравнение частоты факторов риска тромбозов среди групп больных ААВ с развившимися ВТЭ и группы контроля (ВТЭ без ААВ). В число факторов авторы включили следующие: длительная иммобилизация, травмы и хирургические вмешательства, беременность, применение комбинированных оральных контрацептивов, заместительная гормональная терапия, тромбофилия, декомпенсация хронической сердечной недостаточности, фибрилляция предсердий, гематологические заболевания, сахарный диабет, курение, отягощенный семейный анамнез. Было установлено, что в группе ААВ (n = 23) у большинства больных (n = 10,4 %) вышеперечисленные факторы риска отсутствовали, у 10 встречался какой-либо 1 фактор, у 2 – 2 фактора и только у 3 пациентов – совокупность 3 факторов риска. В контрольной группе у 175 больных обнаружено до 6 факторов одновременно, а полностью такие факторы отсутствовали только в 27 % случаев. При сравнении частоты вышеперечисленных факторов статистически значимых различий выявлено не было. Таким образом, убедительных данных в пользу связи между развитием тромбозов и наличием традиционных факторов риска у больных ААВ не выявлено.

Нарушения системы гемостаза в работе P.M. Stassen et al. (2008) исследовались у 9 из 23 пациентов с сочетанием ААВ и ВТЭ: у 4 было выявлено повышение уровня фактора гемостаза-VIII (в 2,5 раза выше верхней границы нормы и более), в т. ч. у трех из них также отмечено повышение уровня фактора фон Виллебранда (в 2,5 раза и более). В другом исследовании показано, что у 19 % больных ГПА обнаруживаются повышенные титры антител к фосфолипидам (АФЛ) [27], однако другие авторы не подтверждают их связи с частотой развития тромбозов [13]. В исследовании WGET было показано, что частота выявления антител к кардиолипинам (АКЛ) была существенно выше, чем в общей популяции (12 против 1–5 %). Встречаемость антител к β2-гликопротеину была аналогичной общепопуляционной – 3 %. В исследовании Stassen et al. (2008) у 4 из 23 больных был выявлен волчаночный антикоагулянт, у 5 из 23 – АКЛ. В работах других авторов встречаемость АКЛ в популяции больных ААВ составляла от 1 до 32 %, при этом выборки составляли от 5 до 176 больных [28–30]. Таким образом, у больных ААВ возможно развитие нарушений в системе гемостаза (повышение уровней факторов гемостаза, АКЛ), однако в проведенных к настоящему времени исследованиях не было показано их взаимосвязи с частотой тромбозов.

В работе J.K. Sebastian et al. (2007) среди 29 больных ВТЭ лишь у 4 встречалась по меньшей мере одна из известных мутаций генов тромбофилии (фактор Vб-протромбин, метилентетрагидрофолатредуктаза), при этом у 162 больных идиопатическими ВТЭ по меньшей мере одна такая мутация была выявлена в 40 % случаев [31]. В других исследованиях не было выявлено различий в частоте мутаций в генах фактора V (1 %), протромбина (3 %), метилентетрагидрофолатредуктазы (9 %) среди больных ГПА и в общей популяции [32].

Таким образом, патогенез тромбозов при ААВ в настоящее время до конца не ясен. Предполагается, что при воспалительном повреждении эндотелия высвобождаются фактор фон Виллебранда, ИЛ-6, ФНО, ИЛ-1, вызывающие гиперкоагуляцию. Обсуждается роль острофазовых белков (СРБ и фибриногена), обладающих протромботическим эффектом, обусловленным активацией тканевого фактора (ТФ) и фактора VIII [33, 34]. Наряду с этим при тяжелом поражении почек в рамках васкулита имеет место потеря с мочой физиологических антикоагулянтов – антитромбина-3 и протеина С, что способствует угнетению процессов системного фибринолиза.

С другой стороны, сама по себе активация каскада свертывания приводит к высвобождению провоспалительных факторов – ИЛ-1b, ИЛ-6, CD40, группы киназ RANTES, тромбоцитарного фактора-4 (platelet-derived factor-4). Тем самым формируется замкнутый круг: воспаление–тромбоз–воспаление [32]. Отмечено также, что традиционное применение глюкокортикостероидов в лечении ААВ может дополнительно увеличивать прокоагуляцию [35].

Рядом авторов обсуждается роль АНЦА в патогенезе тромбозов. Было показано, что при наличии АНЦА к протеиназе-3 образуются антикомплементарные PR3-антитела, которые могут блокировать конверсию плазминогена в плазмин, тем самым замедляя тромболитические процессы, что, по мнению авторов, имеет прогностическую значимость в отношении формирования тромботических осложнений [36, 37].

Мы полагаем, что у больных ААВ наибольшее значение в патогенезе ВТЭ имеют такие факторы, как активация провоспалительных агентов, связанные с активностью болезни [38]. Так, согласно исследованиям различных авторов, относительный риск тромботических осложнений при высокой активности системного васкулита повышается в 3–4 раза [12, 27] (см. таблицу).

Отдельную проблему представляет повышение риска тромбозов при ЭГПА. Известно, что гиперэозинофилия per se может являться фактором развития тромбозов, что подтверждено не только для ЭГПА, но и для других заболеваний, таких как гиперэозинофильный синдром и паразитарные инфекции. В крупном исследовании Y. Allenbach et al. (2008) было продемонстрировано развитие ВТЭ у 19 (8,2 %) из 232 больных ЭГПА, что было сопоставимо с частотой ВТЭ у пациентов с ГПА (8 %) и МПА (7,6 %) [12]. В патогенезе тромбозов при ЭГПА принимают участие множественные продукты активации эозинофилов [39].

В настоящее время важное значение имеет применение скрининговых методов для выявления ТГВ у всех пациентов с активными формами ААВ. Данные методы включают компрессионную ультрасонографию вен нижних конечностей, а также определение уровня D-димеров сыворотки крови как маркера тромбозов с высоким отрицательным прогностическим значением. К преимуществам скрининга ТГВ относятся безопасность и относительно низкая стоимость диагностических методов, при этом последствия недиагностированного бессимптомного ТГВ могут быть фатальными.

Активный скрининг ТГВ, по данным мировой литературы, распространен при различных клинических ситуациях. Так, согласно рекомендациям Американского колледжа пульмонологов, он должен выполняться больным, госпитализированным для проведения крупных ортопедических операций, и включает компрессионную ультрасонографию вен нижних конечностей [40].

На данный момент традиционно в терапии тромбозов при ААВ применяются низкомолекулярные гепарины, варфарин. В работе M. Сushman (2013) содержатся данные о возможном преимуществе современных пероральных антикоагулянтов (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) перед традиционным применением непрямых антикоагулянтов (варфарин) для лечения и профилактики ВТЭ. Их преимущества заключаются в отсутствии необходимости частого контроля МНО в отличие от терапии варфарином, а также в меньшем риске развития кровотечений. Однако эффективность современных пероральных антикоагулянтов на данный момент требует дальнейшей сравнительной оценки с низкомолекулярными гепаринами и варфарином в крупных исследованиях [41]. Обсуждается также целесообразность профилактического назначения статинов, в т. ч. за счет их противовоспалительного эффекта [42, 43].

Данное наблюдение демонстрирует возможность развития ТЭЛА у больного ГПА в отсутствие традиционных факторов риска тромбозов, что подчеркивает необходимость проведения больным ААВ мониторинга системы гемостаза, а при появлении первых признаков гиперкоагуляции – назначения превентивного лечения. Кроме того, стоит подчеркнуть важную роль активной иммуносупрессивной терапии в профилактике ВТЭ наряду с низкомолекулярными гепаринами и прямыми антикоагулянтами в период ремиссии заболевания.

Об авторах / Для корреспонденции

Макаров Е.А. – ординатор клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России;
Новиков П.И. – к.м.н., ассистент кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета, заведующий ревматологическим отделением клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
novikov-pavel@mail.ru
Гуляев С.В. – к.м.н., ассистент кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Никифорова Н.В. – заведующая терапевтическим отделением клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Парфенова С.А. – врач терапевтического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Козловская Л.В. – д.м.н., профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь