Кардиология №4 / 2016

Тромбоксан А2: механизмы образования и внутриклеточные сигнальные системы реализации

18 апреля 2016

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, Украина

Тромботическим осложнением ишемической болезни сердца является острый инфаркт миокарда, который возникает вследствие развития тромба на месте поврежденной атеросклеротической бляшки. При этом активация и агрегация тромбоцитов — ключевые процессы данного процесса. Эффективность применения ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела ограничивается остаточной реактивностью тромбоцитов, что указывает на необходимость исследования причин этого явления. Обзор посвящен изучению состояния внутриклеточных сигнальных систем, участвующих в реализации эффектов тромбоксана А2, оказываемых на тромбоциты, что позволяет конкретизировать новые молекулы-мишени для таргетной терапии при наличии резистентности к ацетилсалициловой кислоте.

Основным тромботическим осложнением ишемической болезни сердца (ИБС) является острый инфаркт миокарда (ОИМ), который возникает вследствие развития тромба на месте поврежденной атеросклеротической бляшки. Активация и агрегация тромбоцитов (АТ) — ключевые процессы тромбогенеза. В этой связи разработка методов эффективной антиагрегантной терапии представляется актуальной проблемой кардиологии, если учитывать частоту ре-стенозов и тромбозов коронарных артерий, развивающихся у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), ИБС, а также после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Остаточная реактивность тромбоцитов (сохранение высокой проагрегантной активности тромбоцитов) на фоне введения клопидогрела и/или ацетилсалициловой кислоты (АСК) в 5 раз увеличивает риск развития осложнений ИБС, что указывает на необходимость исследования причин этого явления [1, 2]. В настоящее время сохранение гиперактивности тромбоцитов при лечении АСК объясняют генетическим полиморфизмом. В этом отношении обращает внимание полиморфизм рецепторов тромбоцитов GPIIIa (PlA). У больных ИБС, которые ежедневно получают низкие дозы АСК, существует значительная и независимая ассоциация между экспрессией аллелей GPIIIa PlA1 и возникновением стойкой гиперактивности [3]. Можно надеяться, что идентификация генов, связанных с развитием резистентности к АСК, будет способствовать выявлению лиц, подверженных риску, однако не приближает к разработке эффективных методов лечения данного феномена.

Оригинальные исследования [4] ответили еще на один вопрос: может ли адренореактивность организма модулировать функцию тромбоцитов у пациентов, получавших АСК при ОИМ. Отмытые тромбоциты, выделенные у пациентов с ОИМ, получавших АСК в течение 48 ч, и больных контрольной группы (не получавших АСК), исследовали in vitro. В качестве стимуляторов АТ использовали арахидоновую кислоту (AК) или AК вместе с адреналином. АТ выявлена у 8 (17,8%) из 45 пациентов, причем частичное торможение тромбоксана А2 (ТхА2) достигало 80—90%. Тромбоциты оставшихся 37 пациентов не реагировали на АК и характеризовались торможением синтеза ТхА2 (превышающим 95% контрольного уровня). Тем не менее этот остаточный ТхА2 являлся критическим для функционального ответа тромбоцитов, о чем свидетельствует полное торможение АТ только в случае блокады рецепторов ТхА2, или при дополнительном введении АСК in vitro. Если тромбоциты этих пациентов одновременно стимулировали адреналином и AК, то у 25 из 37 пациентов регистрировался высокий уровень АТ (в среднем 73%), а синтез ТхА2 увеличивался в 5,5 раза. Оказалось, что фосфатидилинозитол-3-киназа и уровень Са2+ в цитозоле принимают участие в ответе тромбоцитов, вызванном взаимодействием рецепторов, в то время как Rho/p160 (ROCK) или блокада пуринергических рецепторов (P2Y1, P2Y12) не оказывали влияния. Таким образом, остаточная активность циклооксигеназы-1 и повышенная адреналином тромбоксанзависимая стимуляция тромбоцитов могут снизить клинический эффект АСК у больных с ОИМ.

Приведенные факты объясняют интерес к изучению состояния внутриклеточных сигнальных систем, участвующих в реализации эффектов различных агонистов, оказываемых на тромбоциты, поскольку открывается возможность определить новые молекулы-мишени для таргетной терапии при резистентности к АСК.

Спонтанный разрыв атеросклеротической бляшки, повреждение эндотелия или ЧКВ приводят к экспозиции белков адгезии, тканевого фактора и липидов, способствующих адгезии и активации тромбоцитов. Активированные тромбоциты секретируют растворимые медиаторы, такие как аденозиндифосфат (АДФ), ТхА2, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), серотонин и др. Эти посредники в свою очередь стимулируют рецепторы GPCRs (G-protein-coupled receptors), которые запускают различные внутриклеточные сигнальные пути, связанные с активацией фосфолипазы С (ФЛC), протеинкиназы С (ПКС) и фосфоинозитол-3-киназы. Образовавшиеся мессенджеры способствуют активации интегрина αIIbβ3, оказывающего существенное влияние на АТ. Два белка — талин и киндлин, которые связываются с различными регионами цитоплазматических доменов интегрина, играют важную роль в повышении сродства интегрина, необходимого для адгезивных взаимодействий тромбоцитов и лейкоцитов [5].

Талин-1 — цитоплазматический белок массой 270 кДа, состоит из глобулярного N-концевого домена и гибкого стержневого домена; домены могут разделяться посредством протеазы кальпаина-2. Головка талина-1 содержит домен FERM (protein 4.1, ezrin, radixin, moesin), включающий 3 подобласти – F1, F2 и F3, в которых имеются участки связывания с цитоплазматическим хвостом интегрина β и филаментозным актином (F-actin). Стержень талина содержит дополнительный интегринсвязывающий сайт, не менее 2 актинсвязывающих участков и несколько сайтов связывания с винкулином [6]. Связывание талина с цитоплазматической областью интегринов β вызывает конформационные изменения в их внеклеточном домене, что увеличивает сродство интегрина к лигандам [7]. Тромбоциты с дефицитом талина-1 (л...

Баринов Э.Ф.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.