Тромботические микроангиопатии: дифференциальная диагностика и выбор стратегии лечения

Тромботические микроангиопатии представляют собой гетерогенную группу заболеваний со сходной клинико-морфологической картиной, но различными патогенетическими механизмами развития и целевыми подходами к лечению. Синдром тромботической микроангиопатии (ТМА) характеризуется особым типом поражения сосудов микроциркуляторного русла, в основе которого лежит повреждение эндотелия с последующим тромбообразованием, и проявляется т.н. тромботической микроангиопатической триадой, которая включает тромбоцитопению, микроангиопатическую гемолитическую анемию и ишемическое поражение органов. Выделяют первичные и вторичные формы ТМА. К первичным относят: тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), индуцированные инфекцией ТМА (STEC-ГУС, SPA-ГУС, вирус-ассоциированный ГУС), атипичный гемолитико-уремический синдром (ГУС). Вторичные ТМА могут быть ассоциированы с беременностью, трансплантацией, приемом лекаственных препаратов, злокачественной артериальной гипертензией, онкопатологией, аутоиммунными заболеваниями, инфекциями, дефицитом кобаламина и составляют 80–90% всех ТМА. Первичные формы ТМА относятся к орфанным заболеваниям с распространенностью до 10 человек на 1 млн населения, характеризуются тяжелым течением и имеют особенности патогенетической терапии.
Верификация синдрома ТМА на основании выявления тромботической микроангиопатической триады является первым этапом диагностики заболеваний данной группы, и его подтверждение служит основанием для начала стартовой терапии в виде высокообъемных плазмообменов (ПО). Второй этап диагностики подразумевает верификацию этиологического диагноза и переход к окончательному протоколу лечения. Центральное место в дифференциальной диагностике ТМА занимает опредение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови для исключения ТТП, ургентного состояния, требующего назначения специфического протокола лечения, включающего ПО, рекомбинантный ADAMTS-13, иммуносупрессию, ингибиторы взаимодействия фактора фон Виллебранда с тромбоцитами. При исключении ТТП дальнейший диагностический поиск основывается на клиническом подозрении с последующим выполнением соответствующих лабораторных исследований с целью верификации STEC-ГУС, вторичных ТМА.
Атипичный ГУС, как диагноз исключения, относится к тяжелой форме ТМА, которая также требует особого терапевтического подхода в виде назначения комплемент-блокирующей терапии, что значительно улучшает выживаемость и почечные исходы. При этом атипичный ГУС должен быть заподозрен у всех пациентов с синдромом ТМА при отсутствии эффекта на этиотропное, симптоматическое лечение любых ТМА-ассоциированных состояний.

Тромботические микроангиопатии (ТМА) представляют собой гетерогенную группу заболеваний со сходной клинико-морфологической картиной, имеющие различие в патогенетических механизмах развития и целевых подходах в лечении. Синдром ТМА характеризуется особым типом поражения сосудов микроциркуляторного русла, в основе которого лежит повреждение эндотелия с последующим тромбообразованием, и проявляется т.н. тромботической микроангиопатической триадой, которая включает тромбоцитопению, микроангиопатическую гемолитическую анемию (МАГА) и ишемическое поражение органов.

МАГА, как обязательный компонент синдрома ТМА, подразумевает наличие лабораторных признаков гемолиза (низкий уровень гаптоглобина, повышение уровней лактатдегидрогеназы, общего билирубина сыворотки крови за счет непрямого билирубина, свободного гемоглобина в плазме и моче), а его микроангиопатическую природу подтверждает наличие шизоцитов в мазке периферической крови и отрицательная проба Кумбса. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) – форма ТМА, для которой обязательно наличие острого почечного повреждения.

Классификация ТМА в течение последних десятилетий неоднократно видоизменялась, это связано с улучшением понимания патофизиологии этих состояний, накоплением информации о генетических причинах заболеваний и патогенности мутаций. До сих пор в научных сообществах активно обсуждается вопрос ее усовершенствования. В настоящее время выделяют первичные и вторичные формы ТМА. К первичным относят: тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), индуцированные инфекцией ТМА (STEC-ГУС, SPA-ГУС, вирус-ассоциированный ГУС), атипичный ГУС (аГУС), или комплемент-опосредованный ГУС с или без генетических аномалий, обусловленный наличием антител к CFH, связанный с генетическими мутациями, которые не затрагивают систему комплемента (DGKE и INF2 и др). Вторичные ТМА могут быть ассоциированы с беременностью, трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, сόлидных органов, приемом лекаственных препаратов, злокачественной артериальной гипертензией, онкопатологией, аутоиммунными заболеваниями, инфекциями, дефицитом кобаламина [1–3, 37].

Первичные формы ТМА относятся к орфанным заболеваниям с распространенностью до 10 человек на 1 млн населения, характеризуются тяжелым течением и имеют особенности патогенетической терапии. В клинической практике значительно чаще встречаются заболевания, ассоциированные с вторичной ТМА и составляют 80–90% всех ТМА [1]. С учетом ургентности первичных форм ТМА, высокой смертности, риска необратимой утраты функции почек настороженность и владение информацией об особенностях диагностики и лечения данных заболеваний значительно улучшат результаты лечения.

Целью данного обзора является преставление информации о современных подходах к дифференциальной диагностике ТМА и выбора стратегии лечения с учетом их патофизиологических особенностей.

Диагностика и дифференциальная диагностика ТМА

Верификация синдрома ТМА на основании выявления тромботической микроангиопатической триады (тромбоцитопения менее 150 000/мм³ или снижение числа тромбоцитов более чем на 25% от исходного, МАГА, поражение органов-мишеней) является первым этапом диагностики, и его подтверждение служит основанием для начала стартовой терапии. Второй этап подразумевает верификацию этиологического диагноза и переход к окончательному протоколу лечения. Каждая форма ТМА имеет свои клинические особенности, однако это не всегда помогает в определении этиологии заболевания. Поражение почек характерно для всех ТМА из-за особенностей клубочкового кровообращения и уязвимости почечного эндотелия к повреждению. Экстраренальные проявления включают повреждение сердца, головного мозга, легких, органов желудочно-кишечного тракта, в т.ч. поджелудочной железы, печени.

Центральное место в дифференциальной диагностике ТМА занимает определение активности металлопротеиназы ADAMTS-13 в плазме крови для исключения ТТП. ТТП связана с дефицитом металлопротеиназы ADAMTS-13, которая расщепляет сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда (VWF) на мелкие фрагменты с последующей элиминацией их из кровотока в результате захвата макрофагами, эндотелиальными клетками синусов печени и гепатоцитами. Повышение синтеза VWF происходит в ответ на воспалительную реакцию в эндотелии, что, как правило, является триггером заболевания. VWF в отсутствие достаточного регулирующего воздействия ADAMTS-13 связывается с тромбоцитарными рецепторами GPIb, повышает их агрегационную активность и приводит к тромбообразованию. ТТП может иметь наследственную этиологию в результате генетических дефектов ADAMTS-13 (синдром Апшоу–Шульмана) или аутоиммунную форму, связанную с выработкой ингибирующих аутоантител к ADAMTS-13. Диагностический уровень активности ADAMTS-13 для ТТП составляет менее 10% [8, 38]. Возможности терапии...

Вершинина А.Ч., Вершинин П.Ю.