Туберозный склероз

15 мая – Международный день информирования о заболевании «Туберозный склероз».

Туберозный склероз (ТС) – это генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов с широким спектром клинических проявлений, сопровождающееся развитием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), эндокринную и костную системы.

Опухоли, постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, нарушают функции органов, иногда приводя к фатальным последствиям. Это – хроническое прогрессирующее жизнеугрожающее заболевание, которое приводит к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов.

Частота ТС в популяции составляет 1:10 000 (у новорожденных – 1:6000). Расчетное число больных ТС в Российской Федерации около 7 тыс. человек, поэтому ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям.

Этиология ТС – аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание с высокой частотой возникновения новых (спонтанных) мутаций, которые обнаруживаются у 2/3 пациентов. Выделяют ТС 1-го типа, обусловленный мутацией гена TSC1 и ТС 2-го типа, обусловленный мутацией гена TSC2. Приблизительно от 10 до 30% случаев ТС обусловлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (ТС 1-го типа, OMIM#191100), локализованного на 9-й хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (ТС 2-о типа – OMIM#613254), локализованного на 16-й хромосоме в районе 16p13 и кодирующего белок туберин. Для генов ТС характерна высокая пенетрантность (до 100%) и вариабельная экспрессивность (у родственников с одной и той же семейной доминантной мутацией может различаться тяжесть заболевания).

Патогенез

Гены TSC1 и TSC2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 и TSC2, гамартин и туберин, образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORС1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и связанной с мутациями патологической активации киназы mTOR. В результате происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Он активируется в ответ на поступление питательных веществ и факторов роста, регулируя ряд клеточных функций, таких как трансляция, транскрипция и аутофагия. Гиперактивация каскада mTORС1, ведущая к усилению клеточной пролиферации, считается важным звеном злокачественной трансформации . В клетках с мутацией TSC1 и TSC2 данный сигнальный путь постоянно «включен». Этот путь сигнальной трансдукции является ключевым звеном патогенеза ТС. Одна из мутаций TSC1 и TSC2 содержится во всех клетках организма. В клетке –родоначальнице опухолевого клона, происходит инактивация второго, незатронутого наследственной мутацией, аллеля.

Диагностика

Диагностика основывается на сочетании клинических симптомов и симптомов, выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании. Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента также играет важную роль, т.к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.

Несомненный диагноз ТС устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков; возможный диагноз – на основании наличия 1 первичного признака или 1 первичного и 1 вторичного признаков, или 2 (и более) вторичных признаков. Ниже приведены первичные и вторичные признаки (2012 TSC Clinical Consensus Conference).

Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза «туберозный склероз».

Первичные (большие) признаки:

• ангиофибромы лица (не менее трех) или фиброзные бляшки на голове;
• гипопигментные пятна (не менее трех и не менее 5 мм в диаметре);
• нетравматические околоногтевые фибромы (не менее двух);
• участок «шагреневой кожи»;
• множественные ...