Фарматека №4 (237) / 2012
У женщин с полиморфизмом гена метилентетрагидрофолатредуктазы 677C → Т по гомозиготному или “дикому” типу [6S]-5-метилтетрагидрофолат повышает уровень фолатов в плазме крови больше, чем фолиевая кислота
1 Университет в Бонне, Германия; 2 Медицинский центр, Амстердам, Нидерланды; 3 Институт исследования проблем питания, Норвик, Великобритания
Фолиевую кислоту (ФК) в дозировке порядка 400 мг/день рекомендуют всем женщинам репродуктивного возраста в качестве меры первичной профилактики развития дефектов нервной трубки у будущего потомства. В рандомизированном двойном слепом перекрестном клиническом исследовании, включившем клинически здоровых женщин с мутацией гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (полиморфизм 677С ? Т) по генотипу ТТ или СС, показано, что при назначении на непродолжительный срок в физиологической дозировке пищевая добавка [6S]-5-метилтетрагидрофолат ([6S]-5-МТГФ) в большей степени, чем ФК, способствует повышению уровня фолатов в плазме крови вне зависимости от генотипа мутации. Поскольку о наличии у [6S]-5-МТГФ серьезных побочных эффектов ничего не известно, препараты на основе этой природной биологически активной формы фолатов могут выступать в качестве альтернативы добавкам с ФК.
Введение
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что прием фолиевой кислоты (ФК) – синтетического аналога витаминов группы В – во время беременности снижает риск возникновения у плода дефектов нервной трубки [31, 33]. Поэтому в настоящее время прием фолиевой кислоты в дозировке порядка 400 мг/день рекомендуют всем женщинам репродуктивного возраста в качестве меры первичной профилактики развития дефектов нервной трубки у будущего потомства [4].
ФК представляет собой стабильную синтетическую форму витаминов группы В. Ее можно использовать в виде таблеток или пищевых добавок, а кроме того, она содержится в витаминизированных продуктах питания. Метаболической активностью обладает не сама ФК, а ее производное тетрагидрофолат. Другой дериват – 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) – в норме обнаруживается в крови. Кроме того, именно 5-МТГФ содержится в продуктах питания. Он выпускается как пищевая добавка в чистом виде – [6S]-5-МТГФ – или в составе рацемической смеси [6RS]-5-МТГФ.
Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата до 5-МТГФ, что необходимо для превращения гомоцистеина в метионин за счет присоединения углеродного остатка. Существует вариант гена МТГФР, в котором цитозин в положении 677 заменен на тимин (полиморфизм 677С → Т), в результате чего аминокислота аланин замещается валином. Среди европейцев с полиморфизмом данного гена 12 % составляют гомозиготы (ТТ), 43 % – гетерозиготы (СТ), а 45 % – аллели “дикого типа” (СС) [1, 10, 18, 24, 25]. В условиях in vitro активность фермента в случае генотипа ТТ снижена на 75 % по сравнению с аллелем “дикого типа” СС [9, 15], что ассоциировано с повышением сывороточного уровня гомоцистеина как следствие подавления синтеза 5-МТГФ (это становится особенно заметным при низком содержании ФК в крови) [1, 10, 17]. Более того, установлено, что вариант гена МТГФР 677С → Т служит генетическим фактором риска дефектов нервной трубки [35, 37], вызывая до 19 % случаев этой разновидности пороков развития [27, 32].
В ходе недавно завершенных клинических испытаний показано, что 5-МТГФ не менее эффективен по сравнению с ФК с точки зрения содержания фолатов в крови и эритроцитах; он также снижает уровень гомоцистеина как у клинически здоровых лиц, так и при наличии какой-либо патологии. Однако в большинстве случаев не принималось во внимание существование мутантного генотипа МТГФР (677С → Т) [12, 36]; генотип ТТ исключался [28] или же работа велась в небольших группах пациентов с гомозиготным генотипом, которым назначали разное лечение [7, 21, 22, 36, 38]. Таким образом, данные о влиянии [6S]-5-МТГФ и ФК на содержание фолатов в крови у лиц с генотипом ТТ ограничены. Кроме того, необходимо учитывать, что производные фолатов назначались в крайне высоких нефизиологических дозах, а иногда – в виде рацемической смеси 5-МТГФ.
В отличие от [6S]-5-МТГФ ФК должна быть восстановлена путем замены одного углеродного остатка. Этот процесс катализирует МТГФР. Затем продукт метаболизма в виде 5-МТГФ поступает в системный кровоток. Следовательно, в случае снижения активности МТГФР (что характерно для генотипа ТТ) эффект ФК относительно сывороточного уровня фолатов выражен в меньшей степени по сравнению с [6S]-5-МТГФ.
Цель настоящего исследования включает две задачи. Первая заключается в том, чтобы сравнить особенности фармакокинетики при использовании физиологической однократной пероральной дозы [6S]-5-МТГФ или ФК женщинами репродуктивного возраста с мутацией гена МТГФР 677С → Т по гомозиготному (ТТ) или “дикому” (СС) типу. Вторая задача – изучить генетические различия. Из фармакокинетических параметров оценивали профиль концентрации в зависимости от времени (площадь под кривой/AUC концентрации фолатов в плазме крови относительно времени), максимальное содержание фолатов (Сmax) и время, необходимое для достижения максимального общего сывороточного уровня фолатов (tmax). Кроме того, проанализированы степень кратковременной абсорбции и особенности начального метаболизма ФК и [6S]-5-МТГФ in vivo путем определения концентрации ФК, 5-МТГФ, тетрагидрофолата (ТГФ) и 5,10-метенилтетрагидрофолата (5,10-СНТГФ).
Методы
Пациенты
Клинически здоровые женщины с мутацией гена МТГФР 677С → Т по генотипу ТТ или СС были отобраны из баз данных предыдущих исследований, проведенных Институтом питания (Университет Бонна, Германия). Для цели настоящего исследования подходили женщины репродуктивного возраста с индексом массы тела 17–25 кг/м², нормальными показателями общего и биохимического анализов крови, соответствующим содержанием фолатов (> 6,8 нМ в плазме крови и > 317 нМ в эритроцитах) и витамина В12 (> 110 пМ в плазме крови). Кроме того, все пациентки пользовались надежными контрацептивными средствами. Основными критериями исключения стали наличие органических или психических заболеваний, применение лекарственных средств, влияющих на метаболизм фолатов (ме...
