Уникальная роль адеметионина в метаболизме клетки и его фармакологический потенциал

Представлен обзор биохимических свойств адеметионина, позволяющих ему оказывать активное многостороннее влияние на метаболизм клетки. Дана оценка фармакологической активности препаратов, содержащих адеметионин в качестве активного вещества, и показана перспективность разработки новых лекарственных средств на его основе. В частности, указывается на возможность модулирования им апоптоза нормальных и пролиферирующих гепатоцитов, что делает адеметионин потенциальным агентом для химиотерапии гепатоклеточной карциномы. Противовоспалительные и регенерирующие свойства адеметионина, возможно, найдут применение у реаниматологов и в противоожоговых центрах.

Введение

S-аденозил-L-метионин (SAM) – эндогенное химическое соединение, встречающееся во всех живых организмах. Он синтезируется в клетках печени из метионина и аденозина с участием фермента S-аденозилметионинсинтазы (до 8 г/сут) и содержится во всех тканях организма человека. Благодаря своей уникальной структуре и физиологическим свойствам адеметионин служит субстратом многих биологических реакций, являясь донором метильных групп, активатором ферментов и предшественником таких значимых для организма соединений, как цистеин, таурин, глутатион и коэнзим А. По разнообразию реакций адеметионин уступает только АТФ, участвуя в трех важнейших метаболических путях – трансметилировании, транссульфурировании и аминополипропилировании [1].

Естественно, что такой физиологически активный эндогенный клеточный компонент вызывает не только научный, но и прикладной интерес, поскольку на его основе могут быть созданы фармакологически активные и безопасные для клетки лекарственные средства. Поскольку препараты, содержащие в качестве активного ингредиента адеметионин, уже показали свою эффективность в медицине (убедительным примером служит использование Гептрала®), цель данного обзора – заострить внимание на уникальных свойствах адеметионина, позволяющих ему модулировать метаболизм клетки, особенно в стрессовых условиях (окислительный стресс, развитие пролиферации и канцерогенез), а также взаимодействовать с биомаркерами, являющимися предикторами патологических изменений в организме, что в конечном итоге может способствовать разработке новых высокоэффективных лекарств.

Адеметионин отличается высокой химической активностью и в силу этого нестабильностью. Его активная роль в биологических реакциях обусловлена наличием положительного заряда на атоме серы (рис. 1), благодаря чему происходит разрыв серо-углеродных связей.

Проблему нестабильности адеметионина решили путем присоединения к активному веществу аниона бутандисульфоновой кислоты (SD4) и создания безопасного и эффективного лекарственного препарата Гептрал®, применяемого в гастроэнтерологии для лечения внутрипеченочного холестаза и в психиатрии для лечения различных видов депрессии. Химическое название Гептрала® – S-аденозил-L-метионин-1,4 бутан-дисульфонат. Для повышения стабильности препарата возможно использование и других соединений, например солей или эфиров паратолуолсульфокислоты, но бутандисульфонаты считаются более стабильными и внутривенные формы на их основе менее болезненны при введении. Форма Гептрала® для инъекций состоит из одного флакона с лиофилизированной солью адеметионина и одной ампулы растворителя. Состав буфера-растворителя делает среду смешанных компонентов перед инъекцией почти нейтральной (рН – 7,35–7,45). При интенсивной терапии в первые 2–3 недели лечения препарат назначают по 400–800 мг/сут внутривенно (очень медленно) или внутримышечно, порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина). Форма Гептрала® для перорального применения представляет собой белые таблетки в энтеросолюбильной оболочке, нерастворимой в кислой среде желудка.

С учетом его антидепрессивного и гепатопротекторного действия Гептрал может быть рекомендован в комплексной терапии абстинентного синдрома. Препарат нормализует выработку и поступление желчных кислот из клеток печени в желчевыводящие пути, улучшает моторику желудочно-кишечного тракта. Восстанавливая содержание эндогенного метаболически активного вещества адеметионина в клетках печени, препарат повышает защитные свойства клеток к различным повреждающим факторам (алкоголь, антибиотики, токсические вещества).

Роль адеметионина в метаболизме клетки

Распространенность SAM в клетках млекопитающих и человека связана с универсальностью его биологического действия. Клетки печени играют центральную роль в гомеостазе SAM, поскольку являются основным местом его синтеза и деградации.

Как следует из рис. 2, адеметионин играет ключевую роль практически во всех метаболических процессах организма. Он является донором метильных групп в чрезвычайно важных для клетки реакциях трансметилирования, необходимых для синтеза белков, гормонов, нейромедиаторов, нуклеиновых кислот и фосфалипидов. Метильная группа (CH3), присоединенная в составе S-аденозилметионина к атому серы, является химически активной. Поэтому метильная группа может быть перенесена на молекулу субстрата в реакции трансметилирования. Более сорока метаболических реакций требуют переноса метильной группы от SAM на такие субстраты, как нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Синтез фосфатидилхолинов приводит к повышению подвижности клеточных мембран, увеличению их поляризации и оптимизации транспортных систем гепатоцитов.

В результате реакции транссульфурирования происходит синтез глутатиона, необходимого для ...

Птицина С.Н.