Уровень пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) в крови у мужчин разных популяционных подгрупп и его связь с неблагоприятным отдаленным прогнозом

Цель исследования. Изучение уровня в крови белка пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 — PCSK9) у мужчин в разных популяционных подгруппах, его ассоциаций с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и с отдаленным 7-летним неблагоприятным прогнозом. Материал и методы. В исследование были включены 3 подгруппы мужчин из популяционной выборки жителей Новосибирска в возрасте 44—73 лет, не получающих липидснижающие препараты: собственно популяционная подгруппа (183 человека), подгруппа с гиперхолестеринемией (ГХС, 46 человек) и подгруппа с гипохолестеринемией (18 человек). Методом иммуноферментного анализа в крови определяли уровень белка PCSK9, используя тест-системы Human Proprotein Convertase 9/PCSK9 Immunoassay. Отдаленные результаты в виде конечных точек (инфаркт миокарда, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) изучены в течение 7 лет после обследования популяционных подгрупп мужчин при использовании данных Регистров инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности. Результаты. Концентрация белка PCSK9 в подгруппе мужчин с ГХС была в 1,2 раза выше, чем в популяционной группе мужчин. Выявлены корреляционные связи белка PCSK9 с уровнями в крови общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), глюкозы. Вариабельность PCSK9 обусловлена влиянием других факторов лишь на 15% (p<0,001). Выявлено значимое влияние уровня ХС липопротеинов высокой плотности (β=0,238; p=0,023), триглицеридов (β=0,253; p=0,049) и ХС ЛНП (β=0,751; p=0,009) на уровень в крови белка PCSK9. При многофакторном регрессионном анализе выявлена значимая независимая ассоциация уровня белка PCSK9 с фактом сердечно-сосудистой смерти в 7-летний отдаленный период (отношение шансов — OШ 1,01; р=0,048%). Полученное значение OШ указывает, что у мужчин при увеличении уровня в крови белка PCSK9 на 1 нг/мл относительный риск развития сердечно-сосудистой смерти в течение 7 лет после обследования независимо от других параметров увеличивается на 1%.

Гиперхолестеринемия (ГХС) и повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в крови независимо ассоциируются с ишемической болезнью сердца (ИБС) — основной причиной заболеваемости и смертности в мире [1].

Актуальность роли пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 — PCSK9) в отношении метаболизма ХС продемонстрирована в нескольких исследованиях. Было выявлено, что гетерозиготные формы специфичных миссенс-мутаций PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную ГХС [2], избыточная экспрессия PCSK9 у линии мышей с клетками гепатомы человека приводит к снижению содержания рецепторов к ЛНП за счет резкого увеличения деградации зрелых рецепторов и их предшественников [3], рекомбинантный PCSK9 человека, введенный внутривенно мышам, снижает уровень рецепторов к ЛНП в легких, жировой ткани, почках и особенно в печени [4].

Белок PCSK9 на посттранскрипционном уровне регулирует концентрацию в крови атерогенных частиц ЛНП за счет деградации рецепторов к ЛНП [5—7]. Пациенты с аутосомно-доминантной ГХС из-за мутации усиления функции D374Y гена PCSK9 имеют более низкие уровни PCSK9, чем здоровые лица или пациенты с другими молекулярными причинами ГХС, наследуемой по аутосомно-доминантному типу [8].

В 2007 г. W.E. Alborn и соавт. выявили положительную ассоциацию между уровнями в крови белка PCSK9 и ХС ЛНП [9]. Эта ассоциация подтверждена у лиц разной этнической принадлежности, включая европейских американцев, латиноамериканцев, афроамериканцев, китайцев. Она также наблюдается у пациентов с сахарным диабетом (СД) [10].

Известно немного популяционных исследований, в которых изучался уровень в крови белка PCSK9. В работе S.G. Lakoski и соавт. были исследованы уровни в крови PCSK9 в популяции пациентов из когорты исследования Dallas Heart Study. Распределение уровней PCSK9 в популяции варьировало в 100-кратном диапазоне и составляло от 33 до 2988 нг/мл, при этом отмечено смещение распределения вправо с медианой 487 нг/мл [11]. Сила связи между уровнем циркулирующего PCSK9 и уровнем ХС ЛНП была небольшой, так как любое изменение концентрации PCSK9 объяснялось только 7% изменения уровня ХС ЛНП в крови. Концентрация PCSK9 в крови была достоверно связана с возрастом, индексом массы тела (ИМТ), артериальным давлением (АД), уровнем ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов (ТГ) и высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), хотя коэффициенты корреляции были низкими (r<0,20). Самая значительная корреляция найдена между уровнем PCSK9 и уровнями ХС ЛНП и ТГ [11].

Другое популяционное исследование, в котором изучался уровень белка PCSK9, проведено в Китае (PPID Nanjing Study). В анализ была включена популяционная подвыборка мужчин и женщин в возрасте 25—95 лет. Уровни PCSK9 в крови колебались от 12,8 до 222,5 нг/мл. Распределение имело смещение влево с медианой 64,8 нг/мл и средней концентрацией белка 69,3±30,1 нг/мл. Показано, что уровни PCSK9 крови достоверно коррелируют с возрастом, ИМТ, уровнями глюкозы натощак, ТГ, общего ХС, ХС ЛНП, систолическим АД (САД) и диастолическим АД (ДАД). Многофакторный регрессионный анализ показал, что общий ХС, ТГ, систолическое АД, пол и возраст являются параметрами, которые значительно влияют на уровень PCSK9 в крови [12].

В исследовании I.J. Mayne и соавт. (2013) 207 здоровых представителей европеоидной расы были сгруппированы по процентилям уровня ХС ЛНП. Было показано, что уровень PCSK9 в крови у пациентов в группе <25-го процентиля уровня ХС ЛНП (260,8±103,5 нг/мл) был значительно ниже, чем в групп...

Рагино Ю.И., Астракова К.С., Шахтшнейдер Е.В., Стахнёва Е.М., Гафаров В.В., Богатырев С.Н., Воевода М.И.