Увеиты как парадоксальная реакция, или Неэффективность лечения у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получающих ингибиторы фактора некроза опухоли альфа

Цель исследования. Анализ встречаемости и особенностей вновь возникших и имевшихся ранее увеитов у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС), получающих ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα). Материал и методы. В исследование были включены 119 больных АС, отвечающим модифицированным Нью-Йоркским критериям АС старше 18 лет, получающих терапию ингибиторами ФНОα не менее 5 лет. Средний срок наблюдения за пациентами составил 7,1±1,3 года. Результаты. Более чем у 80% пациентов с АС, указывавших на наличие увеитов до начала генно-инженерной биологической терапии, рецидивов увеита на фоне ингибиторов ФНОα не отмечалось. Установлена ассоциация между эффективностью лечения патологии опорно-двигательного аппарата при АС и уменьшением риска рецидивов увеита при их наличии до начала терапии, но не установлена ассоциация эффективности лечения с уменьшением риска появления увеита de novo. Риск возникновения увеитов de novo при применении ингибиторов ФНОα у больных АС сопоставим с риском рецидивов увеитов у пациентов с увеитами в анамнезе. Применение адалимумаба и голимумаба ассоциируется с меньшим риском развития увеитов de novo, чем применение инфликсимаба и этанерцепта. Рецидивы увеитов у пациентов с указанием на наличие увеитов в анамнезе чаще развиваются в первый год терапии ингибиторами ФНОα; появление увеитов de novo – через 2–6 лет от начала применения этих препаратов. Увеиты de novo, возникшие при применении моноклональных антител к ФНОα, в большинстве случаев имеют острый характер, хорошо купируются местными средствами и не требуют замены генно-инженерных биологических препаратов. Заключение. Для разработки адекватных мер лечения и профилактики рецидивов и новых эпизодов увеитов на фоне терапии ингибиторами ФНОα при АС необходимо выполнение дополнительных исследований, направленных на изучение особенностей патогенеза увеита как парадоксальной реакции на лечение или признака неэффективного лечения АС.

ВВЕДЕНИЕ

Внедрение генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) стало значительным событием в клинике внутренних болезней начала XXI в., поскольку увеличило число больных, достигающих ремиссии или низкой активности ревматических болезней [1]. Вместе с тем ГИБТ ассоциируется с рядом новых проблем, среди которых наиболее важными являются неэффективность лечения и развитие парадоксальных реакций при применении генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [2–4].

Неэффективность лечения подразделяют на первичную, обусловленную исходным отсутствием эффекта, и вторичную, обусловленную синтезом нейтрализующих антител к лекарственному средству.

Под парадоксальной реакцией понимают появление у пациента на фоне ГИБТ симптомов, отсутствовавших до ее начала, причем вновь возникшие симптомы у большинства других больных с таким же заболеванием под действием ГИБП обычно уменьшаются или исчезают и зачастую включены в перечень показаний к применению указанного ГИБП [мнение авторов]. Таким образом, парадоксальную реакцию трудно трактовать как побочный эффект или нежелательную реакцию на лечение; более того, она не является признаком неэффективности или недостаточной эффективности ГИБТ, так как основные симптомы, по поводу которых исходно был назначен препарат, как правило, регрессируют [2–5]. К наиболее частым парадоксальным реакциям при применении ГИБП, в том числе ингибиторов фактора некроза опухоли α (ФНОα), относятся увеиты, псориаз, воспалительные заболевания кишечника [2–5]. Несколько реже встречаются саркоидоподобные реакции, гангренозная пиодермия, лейкоцитокластический васкулит и др. [1–5]. Интересно, что при применении ГИБП для лечения ревматоидного артрита парадоксальные реакции возникают значительно реже, чем при лечении спондилоартритов, воспалительных заболеваний кишечника или псориаза [6].

Этиология и патогенез парадоксальных реакций остаются неясными. Среди предполагаемых причин указывается возможность неполноценного апоптоза на фоне применения ряда лекарств с вероятной стимуляцией лимфоцитов, макрофагов и формированием лимфоцитарных инфильтратов в зоне парадоксальной реакции. Обсуждается роль генетической предрасположенности к определенным парадоксальным реакциям: показана ассоциация наличия определенных полиморфизмов генов с развитием увеитов и псориаза de novo при применении этанерцепта и других ингибиторов ФНОα [1, 7, 8].

Целью настоящей работы был анализ встречаемости и особенностей вновь возникших и имевшихся ранее увеитов у пациентов с анкилозирующим спондилитом (АС), получающих ингибиторы ФНОα.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 119 больных АС, отвечающим модифицированным Нью-Йоркским критериям АС (1984) [9], старше 18 лет, получающие терапию ингибиторами ФНОα не менее 5 лет. Все пациенты включены в Санкт-Петербургский регистр ГИБТ и программу мониторинга активности, функционального статуса и коморбидности у пациентов с аксиальными спондилоартритами Северо-Западного федерального округа (ЛАДОГА) – регистрационный номер EГИСУ НИОКТР AAAA-A17-117100370030-9 от 03.10.2017.

35 пациентов получали инфликсимаб внутривенно по 5 мг/кг массы тела по схеме, указанной в инструкции, 35 – голимумаб по 50 мг в месяц подкожно, 29 – адалимумаб по 40 мг 1 раз в 2 недели подкожно, 11 – этанерцепт по 50 мг в неделю подкожно, 6 – цертолизумаба пэгол по 400 мг подкожно 1 раз в месяц. Клиническая характеристика больных представлена в таблице. Различия между пациентами, получавшими разные ингибиторы ФНОα, были недостоверны (p ≥0,05 для всех попарных сравнений). Средний срок наблюдения за пациентами составил 7,1±1,3 года.

Был выполнен анализ встречаемости увеитов на фоне терапии ингибиторами ФНОα и проанализированы их особенности (время возникновения первого эпизода относительно времени начала ГИБТ, частота рецидивов на фоне ГИБТ, наличие увеитов до начала ГИБТ, необходимость замены ГИБП и ее эффективность, взаимосвязь риска появления увеитов с эффективностью терапии опорно-двигательного аппарата). Эффективным считалось лечение, приведшее к достижению низкой активности или ремиссии заболевания со...

И.З. Гайдукова, Р.Р. Самигулина, Е.А. Василенко, О.В. Инамова, Е.К. Гайдукова, Е.А. Трофимов, В.И. Мазуров