Акушерство и Гинекология №9 / 2015

ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки – новое в диагностике

27 сентября 2015

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

В обзоре рассмотрена роль ряда молекулярных маркеров и предикторов при предраковых заболеваниях и раке шейки матки (РШМ). Канцерогенез характеризуется молекулярно-генетическими изменениями, которые могут стать прогностическими и диагностическими маркерами прогрессирования процесса и основой для создания новых тестовых систем для скрининга. В настоящее время активно изучаются микро-РНК как мощные посттранскрипционные регуляторы экспрессии генов, способные одновременно модулировать ряд генов-мишеней. Выделены микро-РНК, экспрессия которых изменяется при ВПЧ (вирус папилломы человека)-ассоциированных заболеваниях шейки матки. Нарушение регуляции микро-РНК в тканях может играть важную роль в онкогенезе РШМ, потому исследования микро-РНК в качестве как прогностического фактора, так и терапевтической опции РШМ остаются чрезвычайно актуальными. Не менее актуальным является изучение профилей экспрессии микро-РНК для прогнозирования течения неопластического процесса шейки матки и выявления корреляции между степенью тяжести цервикальной интраэпителиальной неоплазии, ВПЧ-нагрузкой и уровнем указанных маркеров в динамике наблюдения.

Эпидемиология рака шейки матки

По данным CDC (Центр контроля и предотвращения распространения заболеваний, США) за период 2004–2008 гг., каждый год регистрируется около 33 300 ВПЧ (вирус папилломы человека)-ассоциированного рака [1]. Ежегодно диагностируется 21 300 случаев ВПЧ-ассоциированного рака среди женщин и около 12 100 – среди мужчин. Рак шейки матки (РШМ) является наиболее распространенной формой ВПЧ-ассоциированного рака у женщин. В мире ежегодно регистрируются 470 000 новых случаев РШМ, 233 000 из которых заканчиваются смертельным исходом. Так, в США в 2012 г. зарегистрировано 12 340 новых случаев РШМ, в мире – 528 000, а в России – 15 051 случаев [2]. РШМ является четвертой наиболее распространенной формой рака у женщин и седьмой в целом. В 2013 г. в США зарегистрировано 12 340 новых случаев РШМ, около 4030 женщин умерли от него. Заболеваемость РШМ в странах Европы различна, так в странах восточной Европы она выше в 2–5 раз, чем в первоначальных 15 государствах Европейского Союза. Эти различия в значительной степени обусловлены наличием или отсутствием программ профилактики РШМ в стране. Отсутствие эффективных моделей прогнозирования исхода РШМ, делает затруднительным определение индивидуальных протоколов лечения пациенток.

Патогенез предраковых заболеваний и РШМ

ВПЧ-инфекция начинается с внедрения вирусных частиц в недифференцированные базальные эпителиальные клетки через ссадины или раны. Амплификация внехромосомной вирусной ДНК и экспрессия капсидных белков происходят последовательно в средних и поверхностных клетках многослойного плоского эпителия [3]. Стойкое, активное заражение ВПЧ высокого риска (ВПЧ ВР) может привести к аномальному увеличению глубины пролиферативной активности в многослойном плоском эпителии шейки матки, то есть к цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 1-й, 2-й или 3-й степени [4].

Гистологически, зона аномально пролиферирующих клеток при CIN 1 ограничена по глубине 1/3 эпителия. CIN 2 и CIN 3 отличаются проникновением в более глубокие слои эпителия: на 2/3 его глубины (CIN 2) и глубже (CIN 3). CIN 2 и CIN 3 развиваются у 10–20% женщин с CIN 1.

Когда неопластические процессы затрагивают подлежащую строму, CIN 3 превращается в инвазивный РШМ [5].

Патогенетической основой вирус-индуцированного онкогенеза является интеграция вирусной ДНК в хромосому инфицированных клеток с активным синтезом онкобелков Е6 и Е7, которые нарушают нормальный процесс дифференцировки клеток [6]. Два вирусных онкобелка – E6 и E7, продуцируемые ВПЧ ВР, дестабилизируют, соответственно, два основных клеточных белка-супрессора опухолей: р53 и белок ретинобластомы (Rb). Установлено, что онкобелок Е6 вызывают деградацию белков-супрессоров генов р53 и ВАХ, предотвращение апоптотических процессов, деградации тирозинкиназы, активации теломеразы и подавление выработки интерферона. Е7 взаимодействует с продуктами гена-супрессора Rb105 и способствует высвобождению транскрипционного фактора Е2F, стимуляции клеточной пролиферации, синтезу р16INK4a. Оба вирусных белка функционируют в продуктивную фазу инфекции в постмитотических дифференцированных шиповатых клетках, однако вторичное повышение экспрессии Е6 и Е7 в недифференцированных базальных или стволовых клетках нарушает регуляцию клеточного цикла, подавляет клеточную дифференцировку, вызывает повреждения хромосом и предотвращает апоптоз, в результате чего клетки эпителия преобразуются в клетки РШМ [7, 8]. Итак, экспрессия ВПЧ ВР онкобелков Е6 и Е7 с течением времени приводит к РШМ [5].

Диагностика предраковых заболеваний и РШМ

Мазок с шейки матки на онкоцитологию по Папаникалау (ПАП-тест), разработанный Джорджем Папаникалау в 20-х годах ХХ в., значительно снизил уровень заболеваемости РШМ. Однако ограничения, связанные с точностью метода и выявлением особенностей каждого отдельного случая, привели к необходимости поиска особых биомаркеров дисплазии клеток плоского и железистого эпителия шейки матки. Ученые надеются, что эти биомаркеры можно будет использовать вместе с обычными массовыми обследованиями женщин с целью профилактики злокачественных заболеваний шейки матки, обусловленных ВПЧ-инфекцией.

Принцип скрининга РШМ базируется также на обнаружении персистенции ВПЧ, что впервые было описано C.J. Meijer и соавт. в 1992 г. [9]. Распространенность ВПЧ коррелирует с увеличением частоты CIN. Результаты исследований показали, что неопластические процессы шейки матки всегда связаны с длительной персистенцией ВПЧ ВР, в связи с чем был предложен скрининг РШМ, основанный на обнаружении ВПЧ. Убедительные доказательства прогностической ценности определения ВПЧ были представлены в результатах 10-летнего наблюдения 20 810 женщин: CIN 3 развились у 17,2% женщин с ВПЧ 16-го типа, у 13,6% с ВПЧ 18-го типа (отрицательных на ВПЧ-16), и только у 0,8% ВПЧ-отрицательных обследуемых [10]. Тем не менее, существует мнение, что ВПЧ-инфекция сама по себе недостаточна для развития злокачественных изменений. Необходимы генетические факторы, которые играю...

Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Мзарелуа Г.М., Фазуллин Л.З., Трофимов Д.Ю.
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.