Важная роль свободнорадикальных процессов в этологии и патогенезе атеросклероза и сахарного диабета

27.12.2016
508

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва

В обзоре с исчерпывающей полнотой приводятся данные зарубежных исследований и результаты многолетних работ авторов, свидетельствующие о важной роли свободнорадикальных процессов в этиологии и патогенезе атеросклероза. Дано обоснование представлений о том, что окислительный стресс при атеросклерозе в еще большей степени развивается при нарушениях углеводного обмена, способствуя возникновению карбонильного стресса при сахарном диабете. Высказана гипотеза о том, что существует единый молекулярный механизм первичных предатерогенных повреждений стенки сосудов при атеросклерозе и сахарном диабете, который состоит в усиленном образовании карбонил-модифицированных липопротеидов низкой плотности, накапливающихся в пенистых клетках. Обсуждаются возможные причины неудач «антиоксидантной терапии» атеросклероза.

Более 50 лет тому назад D. Harman в США была высказана революционная идея о том, что свободнорадикальные реакции, вызывая повреждения клеточных структур, могут участвовать в механизме старения организма [1]. Практически одновременно F. Bernheim [2] обосновал представление о природных антиоксидантах как регуляторах свободнорадикальных реакций в тканях, а Н.М. Эмануэль* [3] высказал гипотезу о том, что свободные радикалы могут провоцировать возникновение и развитие различных патологических состояний. Эти работы заложили краеугольные камни в фундамент новой научной дисциплины — свободнорадикальной биологии и медицины. Первоначальные представления о неферментативной природе свободнорадикальных процессов в организме, в регуляции которых участвуют низкомолекулярные фенольные антиоксиданты — «ловушки радикалов» (подобные α-токоферолу, восстановленной форме коэнзима Q и полифенолам растительного происхождения), позднее были дополнены открытием ферментативных реакций, субстратами которых являются свободные радикалы или лабильные продукты свободнорадикального окисления (СРО). В частности, благодаря исследованиям I. Fridovich [4] было установлено, что хорошо известный голубой белок эритроцитов эритрокупреин способен катализировать дисмутацию супероксидных анион-радикалов, т.е. является супероксиддисмутазой (СОД). В работах B. Christophersen было установлено, что глутатионпероксидаза обладает широкой субстратной специфичностью и способна восстанавливать не только пероксид водорода, но и разнообразные органические гидропероксиды, включая гидроперокси-производные полиненасыщенных жирных кислот [5]. Позднее мы показали, что некоторые изозимы глутатион-S-трансферазы могут восстанавливать не только гидропероксиды полиеновых жирных кислот, но и гидроперокси-производные мембранных фосфолипидов [6].

Таким образом, стало очевидно, что регуляция СРО в организме осуществляется хорошо сбалансированной системой, включающей как неферментативные реакции с участием низкомолекулярных «ловушек радикалов», так и процессы с участием ферментов, утилизирующих активные формы кислорода — АФК (О2·–,НО2·, НО· и Н2О2) или предотвращающих их образование, а также с участием ферментов, восстанавливающих лабильные продукты СРО (такие как липогидропероксиды), которые способны к гомолизу с образованием активных вторичных органических радикалов (типа акоксильных радикалов RО·) [7].

Мы впервые предложили называть эти ферменты (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатион-S-трансфераза) антиоксидантными ферментами [8], причем в настоящее время эта терминология широко используется в мировой научной литературе. Следует отметить, что к антиоксидантным ферментам необходимо также отнести сравнительно недавно открытые пероксиредоксины, способные подобно глутатионпероксидазе восстанавливать и пероксид водорода, и различные органические гидропероксиды [9]. Несмотря на то что с момента первых публикаций D. Harman и Н.М. Эмануэля прошло немало времени, их гипотезы не утратили своего значения и получили многочисленные экспериментальные подтверждения.

О наличии первичных продуктов СРО липидов — липопероксидов в атеросклеротических бляшках аорты человека — впервые было сообщено J. Glavind и соавт. в 1952 г. [10]. Следует отметить, что существенным недостатком этой работы было использование неспецифичного метода определения липопероксидов. Несмотя на это на протяжении многих лет статья J. Glavind и соавт. активно цитировалась в качестве экспериментального подтверждения возможного участия свободных радикалов в процессах атеросклеротического повреждения стенки сосудов. Однако спустя более 10 лет выводы статьи J. Glavind и соавт. были подвергнуты сомнению группой авторов из лаборатории К. Oette, разработавших чувствительный и высокоспецифичный метод йодометрического титрования с амперометрической регистрацией точки эквивалентности для определения концентрации гидропероксидов в липидных экстрактах тканей [11]. В этой работе при анализе аутопсийного материала с использованием специфичного метода определения не было обнаружено достоверных отличий в содержании липопероксидов в непораженных зонах аорты человека и липофиброзных бляшках. К сожалению, в этой, как и в предыдущей работе, было изучено небольшое количество аутопсий, причем не было указано время забора материала после наступления смерти, что является чрезвычайно важным ввиду возможности как дополнительного посмертного образования липопероксидов, так и посмертной деструкции этих весьма лабильных соединений. Вследствие этого нами было предпринято уникальное исследование, в котором забор аутопсийного материала после несчастных случаев с летальным исходом осуществлялся в интервале 1—3 ч после наступления смерти (в рамках специальной программы по исследованию атеросклероза, осуществлявшейся в бывшем Советском Союзе в 1977—1982 гг.). При использовании специфичного метода жидкостной хроматографии высокого разрешения мы установили, что содержание липопероксидов (преимущественно 13-гидропероксилинолеата) по сравнению...

Список литературы

  1. Harman D. Aging: а theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956;11(3):298–300.
  2. Bernheim F. Biochemical implications of pro-oxidants and antioxidants. Radiation Res 1963;3(suppl.):17–32.
  3. Emanuel N.M., Lipchina L.P. Leukemia in mice, and especially its development under the influence of inhibitors of chain oxidation processes. Dokl Akad Nauk USSR 1958;121(1):141–144. Russian (Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов. Докл АН СССР 1958;121(1):141–144).
  4. Fridovich I. The biology of oxygen radicals. Science 1978;201(4359):875–903.
  5. Сhristophersen B.O. Formation of monohydroxy-polyenic fatty acids from lipid peroxides by glutathione peroxidase. Biochim Biophys Acta 1968;164(1):35–46.
  6. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Osis Iu.G., Vikhert A.M., Schewe T. Enzymatic regulation of lipid peroxidation in biomembranes: the role of phospholipase A2 and glutathione-S-transferase. Dokl Akad Nauk SSSR 1985;281(1):204–207. Russian (Ланкин В.З., Тихазе А.К., Осис Ю.Г., Вихерт А.М., Шеве Т., Рапопорт С. Ферментативная регуляция перекисного окисления липидов в биомембранах: роль фосфолипазы А2 и глутатионтрансферазы. Докл АН СССР 1985;281(1):204–207).
  7. Lankin V.Z. The enzymatic systems in the regulation of free radical lipid peroxidation. In: Tomasi A. et al., eds. Free Radicals, Nitric Oxide, and Inflammation: Molecular, Biochemical, and Clinical Aspects. Amsterdam, etc.: IOS Press, NATO Science Series 2003;344:8–23.
  8. Lankin V.Z. In: Biochemistry of lipids and their role in metabolism. Moscow: Nauka 1981;75–95. Russian (Ланкин В.З. В кн: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ. М: Наука 1981;75–95).
  9. Rhee S.G., Kang S.W., Netto L.E. et al. A family of novel peroxidases, peroxiredoxins. Biofactors 1999;10 (2–3):207–209.
  10. Glavind J., Hartmann S., Clemmensen J., Jessen K.E., Dam H. Studies on the role of lipid peroxides in human pathology. Acta Pathol Microbiol Scand 1952;30(1):1–6.
  11. Woodford F.P., Bottcher C.J., Oette K., Anrens E.H. The artificial nature of lipid peroxides detected in extracts of human aorta. J Atheroscer Res 1965;5(3):311–316.
  12. Lankin V.Z., Tikhaze A.K. Free radical lipoperoxidation during atherosclerosis and antioxidative therapy of this disease. In: Tomasi A., et al., eds. Free Radicals, Nitric Oxide and Inflammation: Molecular, Biochemical and Clinical Aspects. Amsterdam, etc.: IOS Press, NATO Science Series 2003;344:218–231.
  13. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Osis Yu.G. Modeling the cascade of enzymatic reactions in liposomes including successive free radical peroxidation, reduction and hydrolysis of phospholipid polyenoic acyls for studying the effect of these processes on the structural-dynamic parameters of the membranes. Biochemistry 2002;67(5):566–574. Russian (Ланкин В.З., Тихазе А.К., Осис Ю.Г. Моделирование каскада ферментных реакций в липосомах, включающих последовательное свободнорадикальное окисление, восстановление и гидролиз полиеновых ацилов фосфолипидов для исследования влияния этих процессов на структурно-динамические параметры мембраны. Биохимия 2002;67:679–689).
  14. Tikhaze A.K., Lankin V.Z. Exogenous oxysterols as an atherogenic factor. J Mol Cell Cardiol 2001;33:A123.
  15. Lankin V. Atherosclerosis as free radical pathology. In: Excerpta Med., Int Congr Ser 1992;G98:385–388.
  16. Brown M., Goldstein J. Atherosclerosis scavenging for receptors. Nature 1990;343(6258):508–509.
  17. Fogelman A.M., Shechtrer I., Seager J. et al. Malondialdehyde alteration of low density lipoproteins leads to the cholesteryl ester accumulation in human monocyte macrophages. Proc Natl Acad Sci USA 1980;77(4):2214–2218.
  18. Steinberg D., Witztum J.L. Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30(12):2311–2316.
  19. Boullier A., Li Y., Quehenberger O. et al. Minimally oxidized LDL offsets the apoptotic effects of extensively oxidized LDL and free cholesterol in macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(5):1169–1176.
  20. Takei A., Huang Y., Lopes-Virella M.F. Expression of adhesion molecules by human endothelial cells exposed to oxidized low density lipoprotein. Influences of degree of oxidation and location of oxidized LDL. Atherosclerosis 2001;154(1):79–86.
  21. Deev A.I., Osis Iu.G., Formaziuk V.E. et al. Increase of the water content in the lipid phase of lipoproteins during peroxidation. Biofizika 1983;28(4):629–631. Russian (Деев А.И., Осис Ю.Г., Формазюк В.Е. и др. Увеличение содержания воды в липидной фазе липопротеидов при перекисном окислении. Биофизика 1983;28(4):629–631).
  22. Osis Iu.G., Lankin V.Z., Vikhert A.M. Animal lipoxygenases as an instrument for the peroxidation of membrane phospholipids. Dokl Akad Nauk SSSR 1984;276(4):989–992. Russian (Осис Ю.Г., Ланкин В.З., Вихерт A.M. Липоксигеназы животных как инструмент для пероксидации фосфолипидов мембран. Докл АН 1984;276 (4):989–992).
  23. Belkner J., Wiesner R., Kühn H., Lankin V.Z. The oxygenation of cholesterol esters by the reticulocyte lipoxygenase. FEBS Lett 1991;279(1):110–114.
  24. Lankin V.Z., Kühn H., Hiebsch C. et al. On the nature of the stimulation of the lipoxygenase from rabbit reticulocytes by biological membranes. Biomed Biocim Acta 1985;44(5):655–664.
  25. Belkner J., Stender H., Kühn H. 15-Lipoxygenase preferentially oxygenates a subfraction of human low density lipoprotein. Adv Exp Med Biol 1997;407:465–469.
  26. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Kumskova E.M. Macrophages actively accumulate malonyldialdehyde-modified but not enzymatically oxidized low density lipoprotein. Mol Cell Biochem 2012;365(1–2):93–98.
  27. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Konovalova G.G. et al. In: Handbook of Lipoprotein Research, NY, Nova Sci., 2010; 85–107.
  28. Viigimaa M., Abina J., Zemtsovskaya G. et al. Malondialdehyde-modified low-density lipoproteins as biomarker for atherosclerosis. Blood Press 2010;19(3):164–168.
  29. Laakso M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes from population to man to mechanisms: the Kelly West Award Lecture 2008. Diabetes Care 2010;33(2):442–449.
  30. Niedowicz D.M., Daleke D.L. The role of oxidative stress in diabetic complications. Cell Biochem Biophys 2005;43(2):289–330.
  31. Spiteller G. Peroxyl radicals are essential reagents in the oxidation steps of the Maillard reaction leading to generation of advanced glycation end products. Ann NY Acad Sci 2008;1126:128–133.
  32. Lankin V., Konovalova G., Tikhaze A. et al. The initiation of free radical peroxidation of low-density lipoproteins by glucose and its metabolite methylglyoxal: a common molecular mechanism of vascular wall injures in atherosclerosis and diabetes. Mol Cell Biochem 2014;395(1–2):241–252.
  33. Shumaev K.B., Gubkina S.A., Kumskova E.M. et al. Superoxide formation as a result of interaction of L-lysine with dicarbonyl compounds and its possible mechanism. Biochemistry 2009;74(4):461–466. Russian (Шумаев К.Б., Губкина С.А., Кумскова Е.М. и др. Механизм образования супероксидного радикала при взаимодействии L-лизина с дикарбонильными соединениями. Биохимия 2009;74(4):461–466).
  34. Beisswenger P.J., Howell S.K., Touchette A.D. et al. Metformin reduces systemic methylglyoxal levels in type 2 diabetes. Diabetes 1999;48(1):198–202.
  35. Oberley L.W. Free radicals and diabetes. Free Radic Biol Med 1988;5(2):113–124.
  36. Lankin V.Z., Konovalova G.G., Tikhaze A.K. et al. Aldehyde inhibition of antioxidant enzymes in blood of diabetic patients. J Diabetes 2015;
  37. Lapolla A., Flamini R., Dalla Vedova A. et al. Glyoxal and methylglyoxal levels in diabetic patients: quantitative determination by a new GC/MS method. Clin Chem Lab Med 2003;41(9):1166–117.
  38. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Belenkov Iu.N. Antioxidants in complex therapy of atherosclerosis: pro et contra. Cardiology 2004;44(2):72–81. Russian (Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: за и против. Кардиология 2004;44(2):72–81.
  39. Galvani S., Coatrieux C., Elbaz M. et al. Carbonyl scavenger and antiatherogenic effects of hydrazine derivatives. Free Radic Biol Med 2008;45(10):1457–1467.
  40. Belkheiri N., Bouguerne B., Bedos-Belval F. et al. Synthesis and antioxidant activity evaluation of a syringic hydrazones family. Eur J Med Chem 2010;45(7):3019–3026.
  41. Heinecke J.W. Is the emperor wearing clothes? Clinical trials of vitamin E and the LDL oxidation hypothesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21(8):1261–1264.
  42. Madamanchi N.R., Vendrov A., Runge M.S. Oxidative stress and vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25(1):29–38.
  43. Taverne Y.J., Bogers A.J., Duncker D.J., Merkus D. Reactive oxygen species and the cardiovascular system. Oxid. Med. Cell Longev 2013; 2013:862423. doi: 10.1155/2013/862423.
  44. Zhang P.Y., Xu X., Li X.C. Cardiovascular diseases: oxidative damage and antioxidant protection. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(20):3091–3096.
  45. Goszcz K., Deakin S.J., Duthie G.G. et al. Antioxidants in Cardiovascular Therapy: Panacea or False Hope? Front Cardiovasc Med 2015; doi: 10.3389/fcvm.2015.00029.
  46. Li D., Saldeen T., Romeo F., Mehta J.L. Oxidized LDL upregulates angiotensin II type 1 receptor expression in cultured human coronary artery endothelial cells: the potential role of transcription factor NF-kappaB. Circulation 2000;102(16):1970–1976.
  47. Apostolov E.O., Basnakian A.G., Yin X. et al. Modified LDLs induce proliferation-mediated death of human vascular endothelial cells through MAPK pathway. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;292(4):H1836–1846.
  48. Shen X.C., Tao L., Li W.K. et al. Evidence-based antioxidant activity of the essential oil from Fructus A. zerumbet on cultured human umbilical vein endothelial cells’ injury induced by ox-LDL. BMC Complement. Altern Med 2012; doi:10.1186/1472-6882-12-174.
  49. Gaziano J.M. Vitamin E and cardiovascular disease: observational studies. Ann NY Acad Sci 2004;1031:280–291.
  50. Lankin V.Z., Vikhert A.M., Tikhaze A.K. et al. The role of lipid peroxidation in the etiology and pathogenesis of atherosclerosis (review). Vopr Med Khim 1989;35(3):18–24. Russian (Ланкин В.З., Вихерт А.М., Тихазе А.К и др. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. Вопр мед химии 1989;35(3):18–24).
  51. Jialal I., Traber M., Devaraj S. Is there a vitamin E paradox? Curr Opin Lipidol 2001;12:49–53.
  52. Kuller L.H. A time to stop prescribing antioxidant vitamins to prevent and treat heart disease? Arterioscler Tromb Vasc Biol 2001;21:1253.
  53. Steinberg D. Role of oxydized LDL and antioxidants in atherosclerosis. In: Nutrition and Biotechnology in Heart Desease and Cancer, N.Y., Plenum Press 1995, p.p.39–48.
  54. Meyer F., Bairati I., Dagenais G.R. Lower ischemic heart disease incidence and mortality among vitamin supplement users. Can J Cardiol 1996;12:930–934.
  55. Stumpfer M.J., Hennekens C.H., Manson J.E. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. New Engl J Med 1993;328:1444–1449.
  56. Hodis H.N., Mack W.J., La Bree L. et al. Serial coronary angiographic evidence that antioxidant vitamin intake reduces progression of coronary artery atherosclerosis. JAMA 1995;273:1849–1854.
  57. Rimm E.B., Stampfer M.J., Ascherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in man. N Engl J Med 1993;328:1450–1456.
  58. Тhe alpha-tocopherol, beta-carotene cancer prevention study group. The effect of vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994;330:1029–1035.
  59. Steinbrecher U.P., Parthasarathy S., Leaks D.S. et al. Modification of low density lipoprotein by cells involves lipid peroxidation and degradation low density lipoprotein phospholipids. Proc Natl Acad Sci USA 1984;81:3883–3887.
  60. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447–455.
  61. Yusuf S., Dagenais G., Pogue J. et al. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. New Engl J Med 2000;342:154–160.
  62. Boaz M., Smetana S., Weinstein T. et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet 2000;356:1213–1218.
  63. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:23–33.
  64. Gratsianskiĭ N.A. Another (final?) confirmation the ineffectiveness of antioxidant vitamins in the prevention of coronary heart disease and its complications. Kardiologiia 2002;42(2):85–86. Russian (Грацианский Н.А. Очередное (окончательное?) подтверждение неэффективности антиоксидантных витаминов в профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений. Кардиология 2002;42(2):85–86).
  65. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Konovalova G.G., Kozachenko A.I. Concentration inversion of the antioxidant and pro-oxidant effects of beta-carotene in tissues in vivo. Biull Eksp Biol Med 1999;128(9):314–316. Russian (Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия бета-каротина в тканях in vivo. Бюлл экспер биол мед 1999;128(9):314–316).
  66. Bowry V.W., Ingold K.U. Extraordinary kinetic behavior of the a-tocopheroxyl (vitamin E) radical. J Org Chem 1995;60:5456–5467.
  67. Burton G.W., Ingold K.U. b-Carotene: an unusual type of lipid antioxidant. Science 1984;224(4649):569–573.
  68. Kanner J., Mendel H., Budowski P. Prooxidant and antioxidant effects of ascorbic acid and metal salts in a,b-carotene-linoleate model. J Food Sci 1977;42:60–64.
  69. Galli F., Azzi A. Present trends in vitamin E research. Biofactors 2010;36(1):33–42.
  70. Jialal I., Fuller C.J., Huet B.A. The effect of alpha-tocopherol supplementation on LDL oxidation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:190–198.
  71. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Kukharchuk V.V. et al. Antioxidants decreases the intensification of low density lipoprotein free radical peroxidation during therapy with statins. Mol Cell Biochem (special issue «Biochemistry of Diabetes and Atherosclerosis», eds. J. Gilchrist, P. Tappia, T. Netticadan) 2003;249:129–140.
  72. Mosca L., Rubenfire M., Mandel C. et al. Antioxidant nutrient supplementation reduces the susceptibility of low density lipoprotein to oxidation in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1997;30:393–399.
  73. Simons L.A., Von Konigsmark M., Balasubramaniam S. What dose of vitamin E is required to reduce susceptibility of LDL to oxidation? Aust N Z J Med 1996;26:496–503.
  74. Littarru G.P., Tomasetti M., Alleva R. Relationship between coenzyme Q10 content and peroxidability in low density lipoproteins. In: Pathophysiology of Lipid Peroxides and Related Free Radicals. Japan Sci. Press, Tokio etc., 1998, p.77–89.
  75. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996;347:781–785.

Об авторах / Для корреспонденции

Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва
Лаборатория биохимии свободнорадикальных процессов
Ланкин В.З. - д.биол.н., проф., руков. лаборатории.
Тихазе А.К. - д.м.н., проф., вед.н.с. лаборатории.
E-mail: Lankin@cardio.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь