Важная роль свободнорадикальных процессов в этологии и патогенезе атеросклероза и сахарного диабета

В обзоре с исчерпывающей полнотой приводятся данные зарубежных исследований и результаты многолетних работ авторов, свидетельствующие о важной роли свободнорадикальных процессов в этиологии и патогенезе атеросклероза. Дано обоснование представлений о том, что окислительный стресс при атеросклерозе в еще большей степени развивается при нарушениях углеводного обмена, способствуя возникновению карбонильного стресса при сахарном диабете. Высказана гипотеза о том, что существует единый молекулярный механизм первичных предатерогенных повреждений стенки сосудов при атеросклерозе и сахарном диабете, который состоит в усиленном образовании карбонил-модифицированных липопротеидов низкой плотности, накапливающихся в пенистых клетках. Обсуждаются возможные причины неудач «антиоксидантной терапии» атеросклероза.

Более 50 лет тому назад D. Harman в США была высказана революционная идея о том, что свободнорадикальные реакции, вызывая повреждения клеточных структур, могут участвовать в механизме старения организма [1]. Практически одновременно F. Bernheim [2] обосновал представление о природных антиоксидантах как регуляторах свободнорадикальных реакций в тканях, а Н.М. Эмануэль* [3] высказал гипотезу о том, что свободные радикалы могут провоцировать возникновение и развитие различных патологических состояний. Эти работы заложили краеугольные камни в фундамент новой научной дисциплины — свободнорадикальной биологии и медицины. Первоначальные представления о неферментативной природе свободнорадикальных процессов в организме, в регуляции которых участвуют низкомолекулярные фенольные антиоксиданты — «ловушки радикалов» (подобные α-токоферолу, восстановленной форме коэнзима Q и полифенолам растительного происхождения), позднее были дополнены открытием ферментативных реакций, субстратами которых являются свободные радикалы или лабильные продукты свободнорадикального окисления (СРО). В частности, благодаря исследованиям I. Fridovich [4] было установлено, что хорошо известный голубой белок эритроцитов эритрокупреин способен катализировать дисмутацию супероксидных анион-радикалов, т.е. является супероксиддисмутазой (СОД). В работах B. Christophersen было установлено, что глутатионпероксидаза обладает широкой субстратной специфичностью и способна восстанавливать не только пероксид водорода, но и разнообразные органические гидропероксиды, включая гидроперокси-производные полиненасыщенных жирных кислот [5]. Позднее мы показали, что некоторые изозимы глутатион-S-трансферазы могут восстанавливать не только гидропероксиды полиеновых жирных кислот, но и гидроперокси-производные мембранных фосфолипидов [6].

Таким образом, стало очевидно, что регуляция СРО в организме осуществляется хорошо сбалансированной системой, включающей как неферментативные реакции с участием низкомолекулярных «ловушек радикалов», так и процессы с участием ферментов, утилизирующих активные формы кислорода — АФК (О2·–,НО2·, НО· и Н2О2) или предотвращающих их образование, а также с участием ферментов, восстанавливающих лабильные продукты СРО (такие как липогидропероксиды), которые способны к гомолизу с образованием активных вторичных органических радикалов (типа акоксильных радикалов RО·) [7].

Мы впервые предложили называть эти ферменты (СОД, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатион-S-трансфераза) антиоксидантными ферментами [8], причем в настоящее время эта терминология широко используется в мировой научной литературе. Следует отметить, что к антиоксидантным ферментам необходимо также отнести сравнительно недавно открытые пероксиредоксины, способные подобно глутатионпероксидазе восстанавливать и пероксид водорода, и различные органические гидропероксиды [9]. Несмотря на то что с момента первых публикаций D. Harman и Н.М. Эмануэля прошло немало времени, их гипотезы не утратили своего значения и получили многочисленные экспериментальные подтверждения.

О наличии первичных продуктов СРО липидов — липопероксидов в атеросклеротических бляшках аорты человека — впервые было сообщено J. Glavind и соавт. в 1952 г. [10]. Следует отметить, что существенным недостатком этой работы было использование неспецифичного метода определения липопероксидов. Несмотя на это на протяжении многих лет статья J. Glavind и соавт. активно цитировалась в качестве экспериментального подтверждения возможного участия свободных радикалов в процессах атеросклеротического повреждения стенки сосудов. Однако спустя более 10 лет выводы статьи J. Glavind и соавт. были подвергнуты сомнению группой авторов из лаборатории К. Oette, разработавших чувствительный и высокоспецифичный метод йодометрического титрования с амперометрической регистрацией точки эквивалентности для определения концентрации гидропероксидов в липидных экстрактах тканей [11]. В этой работе при анализе аутопсийного материала с использованием специфичного метода определения не было обнаружено достоверных отличий в содержании липопероксидов в непораженных зонах аорты человека и липофиброзных бляшках. К сожалению, в этой, как и в предыдущей работе, было изучено небольшое количество аутопсий, причем не было указано время забора материала после наступления смерти, что является чрезвычайно важным ввиду возможности как дополнительного посмертного образования липопероксидов, так и посмертной деструкции этих весьма лабильных соединений. Вследствие этого нами было предпринято уникальное исследование, в котором забор аутопсийного материала после несчастных случаев с летальным исходом осуществлялся в интервале 1—3 ч после наступления смерти (в рамках специальной программы по исследованию атеросклероза, осуществлявшейся в бывшем Советском Союзе в 1977—1982 гг.). При использовании специфичного метода жидкостной хроматографии высокого разрешения мы установили, что содержание липопероксидов (преимущественно 13-гидропероксилинолеата) по сравнению...

Ланкин В.З., Тихазе А.К.