Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей с туберкулезом органов дыхания

16.04.2017
376

(1) ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства»,Санкт-Петербург (2) ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии» Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Дети с туберкулезной инфекцией (ТИ) входят в группу риска по развитию тяжелой инвазивной пневмококковой инфекции (ПИ), кроме того, ПИ усугубляет течение туберкулеза. Вместе с тем эти пациенты, как правило, не получают необходимых прививок до момента снятия с диспансерного учета у фтизиатра. Проблема иммунизации детей с ТИ связана не только с боязнью прививок родителями, но и с тем, что у педиатров присутствует чувство неуверенности: достигнет ли вакцинация должной эффективности и не вызовет ли осложнений или рецидива основного заболевания? В статье приводятся результаты исследования поствакцинального периода после иммунизации 23-валентной полисахаридной пневмококковой вакциной (ППВ23) 35 детей в возрасте от 3 до 14 лет с различными проявлениями ТИ. Обосновывается вывод, согласно которому вакцинация ППВ23 не сопровождается развитием поствакцинальных осложнений и не вызывает ухудшения течения ТИ. Частота местных и общих реакций после вакцинации не превышает допустимых значений. Динамика иммунологических показателей не подтверждает иммуносупрессивного или неблагоприятного действия вакцины. Иммунизация против ПИ эффективна в снижении частоты острых респираторных инфекций у детей, как инфицированных микобактериями туберкулеза, так и с туберкулезом органов дыхания.

Вакцины для предотвращения пневмококковой инфекции (ПИ) используются в мире уже более 30 лет. Однако до недавнего времени среди инфекций, контролируемых методами иммунопрофилактики, ПИ привлекала недостаточное внимание врачей, прежде всего из-за недооценки ее патогенного значения. Пневмококки, как и многие другие «нормальные» составляющие микрофлоры дыхательных путей и ротовой полости, служат одновременно высоковирулентными патогенами, которые сдерживаются иммунологическими и иными защитными механизмами. Отличие состоит в том, что пневмококки во много раз чаще, чем, например, зеленящий стрептококк, стафилококк или анаэробы, «ускользают» от действия этих механизмов, вызывая тяжелые заболевания, особенно у людей, имеющих какие-либо дефекты в защитных механизмах организма [1]. В группу риска по развитию тяжелой инвазивной ПИ относятся и лица с туберкулезом. Еще в начале ХХ в. было отмечено усугубляющее действие ПИ на течение туберкулеза. Современные исследования также подтверждают неблагоприятное влияние ПИ на развитие заболевания. Туберкулез может предрасполагать к развитию другой бактериальной инфекции или ПИ может активировать латентный туберкулез легких. Особенно отчетливо это показывают наблюдения в странах Африки с высоким бременем туберкулеза. Хорошо известно, что у африканских детей, которые умирают от туберкулеза, часто отмечается сопутствующая бактериальная пневмония [2–4]. По результатам проведенного двойного плацебо-контролируемого исследования 9-валентной конъюгированной пневмококковой вакцины в Южноафриканском регионе была выявлена значимая роль Streptococcus pneumoniae в госпитализации детей с острой внебольничной пневмонией, ассоциированной с культурально-подтвержденным туберкулезом. Полученные данные свидетельствуют о том, что у детей младшего возраста, больных туберкулезом, ПИ может быть одной из основных причин поступления в больницу с диагнозом «острая пневмония» [5]. Молекулярная основа этого взаимодействия неизвестна, но вполне возможно, что предполагаемый механизм восприимчивости после респираторной вирусной инфекции, связанный с интерфероном γ-ответом и его подавлением активности альвеолярных макрофагов, может также играть роль в восприимчивости к пневмококковой инфекции после инфицирования микобактериями туберкулеза (МБТ). Помимо усугубляющего действия пневмококка на туберкулезную инфекцию (ТИ) использование фторхинолонов для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у детей привела к появлению инвазивных пневмококковых заболеваний, вызванных левофлоксацин-нечувствительными штаммами, вызывающими пневмонию и нозокомиальное распространение [6].

Согласно позиции Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), вакцинация – единственный способ существенно повлиять на заболеваемость, смертность от ПИ и снижение уровня антибиотикорезистентности. ВОЗ и ЮНИСЕФ (UNICEF – United Nations Children’s Fund), имея подтверждение безопасности и эффективности пневмококковых конъюгированных вакцин, считают необходимым включить эти вакцины для детей во все национальные программы иммунизации. США начали первыми в мире проводить массовую вакцинацию против ПИ с 2000 г., а с 2001 г. она стала доступной в странах Евросоюза. Мировая практика показывает высокую эффективность массовой вакцинации. Например, в США у детей младше двух лет на 57,6% снизился уровень госпитализации по причине пневмококковой пневмонии, на 70% уменьшилась заболеваемость тяжелыми инвазивными инфекциями (сепсисом, менингитами, осложненными пневмониями). В Норвегии отмечена 74%-ная эффективность вакцины в отношении инвазивных инфекций у детей в возрасте 0–5 лет. В Израиле вакцинация против пневмококка позволила добиться снижения заболеваемости тяжелыми отитами на 70% [1, 7].

В России вакцинация детей против ПИ была включена в Национальный календарь профилактических прививок для всех детей первого года жизни в 2014 г., до этого вакцинация против ПИ регламентировалась только в группах риска. Вместе с тем на практике оказывается, что процент охвата иммунизацией в группах риска, в т.ч. среди лиц с туберкулезом, очень низкий. Проблема иммунизации детей с ТИ связана не только с боязнью прививок родителей, но и с тем, что у педиатров имеется чувство неуверенности: достигнет ли вакцинация должной эффективности и не принесет ли ущерба здоровью детей, не вызовет ли осложнений или рецидива основного заболевания?

Современные научные исследования по иммунизации больных туберкулезом немногочисленны. По документам ВОЗ, туберкулез как отдельное противопоказание к проведению прививок не фигурирует. В отечественных методических указаниях проведение прививок при хронических заболеваниях откладывается до наступления ремиссии – полной или максимально достижимой, в т.ч. на фоне лечения. Поддерживающее лечение хронического заболевания антибиотиками и т.д. не должно служить поводом для отвода от прививок [8, 9]. Поэтому, если рассматривать туберкулез как хронический процесс, применение специфической противотуберкулезной терапии не может являться противопоказанием к вакцинации.

В большинстве случаев проведенные ранее исследования относятся к изучению вопросов влияния вакцинации у детей с латентной ТИ. В развитых зарубежных странах исследования по вакцинации больных туберкулезом неактуальны, т.к. ситуация по туберкулезу достаточно благополучная, в странах же, где туберкулез широко распространен, вопрос о возможности вакцинации детей с туберкулезом, как правило, отдельно не рассматривают. Опыт Расширенной программы иммунизации показал, что вакцинация детей с тяжелыми расстройствами питания (квашиоркор, маразм), анемией, хроническими инфекциями, в т.ч. с туберкулезом, оказалась эффективной и не сопровождалась повышенным риском осложнений. В последние годы в России проводится иммунизация детей с латентной ТИ против гриппа, ПИ. Так, на базе НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова оценивалась целесообразность и эффективность вакцинации против ПИ детей, инфицированных МБТ. Число зарегистрированных в течение года после вакцинации случаев острых респираторных инфекций (ОРИ), включая бронхиты и пневмонии, в группе привитых оказалось в 7 раз ниже по сравнению с контрольной группой непривитых и в 13,9 раза – у привитых полисахаридной 23-валентной пневмококковой вакциной (ППВ23) в комбинации с вакциной против гриппа. В настоящее время введение ППВ23 (в комбинации с противогриппозной вакциной) рекомендовано НИИ фтизиопульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова для инфицированных МБТ детей, часто болеющих неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних и нижних отделов респираторного тракта. Показано, что комбинация противотуберкулезных и вакцинных препаратов «значительно повышает эффективность профилактики туберкулеза и уменьшает число детей, болеющих неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями в период проведения профилактических мероприятий» [10]. Однако в доступной литературе не разработаны критерии вакцинации детей с локальными проявлениями туберкулеза как живыми, так и неживыми вакцинами, в т.ч. против ПИ. Все это определило цель нашего исследования, включившее проведение клинико-иммунологических исследований, оценку клеточного, гуморального ответов и эффективность иммунного ответа после введения пневмококко-вой полисахаридной вакцины (ППВ23) у детей с различными проявлениями ТИ.

Материал и методы

Проведена иммунизация против ПИ препаратом ППВ23 35 детей в возрасте от 3 до 14 лет, отнесенных к категории часто и длительно болеющих ОРИ, находившихся на обследовании в амбулаторно-поликлиническом отделении и отделении терапии туберкулеза легких у детей ФГБУ СПбНИИФ Минздрава России. Перед иммунизацией всем детям был выполнен стандартный комплекс фтизиатрического обследования, дополненный лабораторными (серологические реакции, проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным) и рентгенологическими (мультиспиральная компьютерная томография) методами обследования. Полученные результаты позволили разделить детей на 2 группы: 1-я (n=24) – дети, инфицированные МБТ с различной степенью специфической сенсибилизации, 2-я группа (n=11) – дети с туберкулезом органов дыхания. Детям 1-й группы прививки проводили как на фоне превентивной химиотерапии, так и без специфического лечения (в зависимости от назначений фтизиатра).

При вакцинации детей с туберкулезом (2-я группа) прививки проводили при следующих условиях: основной курс терапии проведен в течение 4 и более месяцев (фаза продолжения терапии); положительная клинико-лабораторная (уменьшение проявлений интоксикационного синдрома, снижение активности туберкулеза, определяемое по динамике биопроб – проба Манту с 2 ТЕ, Диаскинтест) и рентгенологическая динамика специфического процесса. До прививки, на 14-й, 30 и 45-й дни после нее определяли субпопуляцию лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+) в реакции микролимфоцитотоксичности, функциональную активность Т-клеток в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином, спонтанную РБТЛ, общий пул ЦИК (циркулирующих иммунных комплексов) по Digeon, уровень цитокинов: интерлейкина-1Р (ИЛ-1Р), ИЛ-4, ИЛ-6, интерферона γ (ИФН-γ), фактора некроза опухоли α, в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА); содержание иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G – турбодиметрическим методом, Ig Е – методом твердофазного ИФА. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением пакета программ Statistica 6,0 (StafSoft, США). Для проверки гипотезы о различии групп использованы непараметрические методы: Mann–Whitney U-test и Wilcoxon matched pair test. Статистически достоверными различия считались при р<0,05.

Результаты и обсуждение

В поствакцинальном периоде общие реакции наблюдались у 3 (8,6%) из всех 35 привитых детей. В 1-й группе общая реакция в виде повышения температуры до 38°С в течение 2 суток после вакцинации наблюдалась у 2 (8,3%) из 24 пациентов. Во 2-й группе у 1 (9,1%) ребенка из 11 детей была отмечена сильная вакцинальная реакция (повышение температуры до 39,5°С) в первые сутки после иммунизации. Местные нормальные вакцинальные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения не более 5 см) были отмечены у 3 (8,6%) детей из всех 35 привитых детей, у 2 (8,3%) – из 1-й группы, у 1 (9,1%) ребенка из 2-й группы. Частота развития общих и местных реакций достоверно не различалась в группах и не превышала значений, указанных в инструкции к препарату (1–10%). Гладкое течение вакцинального процесса наблюдалось у 94,3% (33/35) привитых. Наслоение интеркуррентных инфекций диагностировано у 2 (8,3%) детей из 1-й группы. Оба ребенка оказались в тесном семейном контакте по ОРИ (клинически грипп) и заболели на 3-й и 7-й дни после иммунизации. Во 2-й группе все дети имели неосложненное течение поствакцинального периода (табл. 1).

Все дети после вакцинации наблюдались у фтизиатра, им проводили основные методы обследования (клиническое состояние, туберкулиновые кожные пробы, рентгенологический контроль, специфические серологические реакции). Наблюдение в динамике не выявило неблагоприятного течения ТИ ни у одного из детей.

Для оценки клинико-эпидемиологической эффективности полисахаридной пневмококковой вакцины анализировались анамнестические данные: число эпизодов (ОРИ), острых средних отитов и внебольничных пневмоний как наиболее распространенных в детской популяции форм ПИ за предыдущий год и через год после вакцинации.

Выявлено, что после иммунизации иммунизации число случаев ОРИ, в т.ч. отитов и внебольничных пневмоний любой этиологии, сократилось в обеих группах: в 1-й – в 2,1, во 2-й – в 2,5 раза. Проанализированы результаты комплексного иммунологического обследования, которое показало, что после иммунизации полисахаридной пневмококковой вакциной статистически значимых изменений в субпопуляциях лимфоцитов не наблюдалось ни в одной из групп. В обеих группах отмечено статистически значимое увеличение уровня Ig G к 14–45-му дню вакцинации (р=0,03). Исследование уровня цитокинов в поствакцинальном периоде выявило снижение уровня ИФН-γ и ИЛ-1 в обеих группах (табл. 2). Аналогичная динамика указанных цитокинов характерна для процесса антителообразования при вакцинации, когда на 2–3-й неделе после прививки происходит снижение продукции цитокинов клеточного и повышение уровня цитокинов гуморального звена.

Заключение

Представленные данные подтверждают безопасность и эффективность введения вакцины ППВ23 детям с различными проявлениями ТИ при условии ее благоприятного течения. Частота развития общих и местных реакций достоверно не различалась в группах и не превышала значений, указанных в инструкции к полисахаридной пневмококковой вакцине (1–10%). Гладкое течение поствакцинального периода наблюдалось у 94,3% привитых лиц. Не отмечено негативного влияния на течение ТИ. Наслоение интеркуррентных инфекций (ОРИ) диагностировано только у 2 (8,3%) детей 1-й группы. Клиническая эффективность вакцинации подтверждена снижением частоты ОРИ в 1-й группе в 2,1, во 2-й – в 2,5 раза. Динамика иммунологических показателей не подтверждает иммуносупрессивного или неблагоприятного действия вакцин. Вакцинация против ПИ эффективна в снижении частоты ОРИ у детей, инфицированных как МБТ, так и с туберкулезом органов дыхания.

Список литературы

1. Таточенко В.К. Пневмококковая инфекция: современный взгляд на проблему и профилактику. Вопр. соврем. педиатрии. 2007;1:85–91.

2. Dangor Z., Izu A., Moore D.P., Nunes M.C., Beylis N., von Gottberg A., McAnerney J.M., Madhi S.A. Temporal association in hospitalizations for tuberculosis, invasive pneumococcal disease and influenza virus illness in South African children. PLoS One. 2014;9(3):e91464.

3. Seki M., Suyama N., Hashiguchi K., Hara A., Kosai K., Kurihara S., Nakamura S.,Yamamoto K., Imamura Y., Izumikawa K., Kakaya H., Yanagihara K., Yamamoto Y., Mukae H., Tashiro T., Kohno S. A patient with fulminant influenza-related bacterial pneumonia due to Streptococcus pneumoniae followed by Mycobacterium tuberculosis infection. Intern Med. 2008;47(23):2043–47.

4. Schleicher G.K., Feldman C. Dual Infection With Streptococcus Pneumoniae and Mycobacterium Tuberculosis in HIV-seropositive Patients With Community Acquired Pneumonia. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2003;7(12):1207–208.

5. Moore D.P., Klugman K.P., Madhi S.A. Role of Streptococcus pneumoniae in hospitalization for acute community-acquired pneumonia associated with culture-confirmed Mycobacterium tuberculosis in children: a pneumococcal conjugate vaccine probe study. Pediatr. Infect. Dis. J. 2010;29(12):1099–2004.

6. von Gottberg A., Klugman KP., Cohen C., Wolter N., de Gouveia L., du Plessis M., Mpembe R., Quan V., Whitelaw A., Hoffmann R., Govender N., Meiring S., Smith A.M., Schrag S. Emergence of levofloxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study. Lancet. 2008;371(9618):1108–13.

7. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Брико Н.И., Лобзин Ю.В., Таточенко В.К., Харит С.М., Федосеенко М.В., Вишнева Е.А., Селимзянова Л.Р. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции у детей. Педиатр. фармокология. 2015;5:550–58.

8. Вакцинопрофилактика: лекции для практикующих врачей. Под ред. Ю.В. Лобзина. СПб., 2012. 285 с.

9. Костинов М.П. Вакцинация детей с нарушениями состояния здоровья / Под ред. М.П. Костинова. 4-е изд. М., 2013. 432 с.

10. Профилактическое лечение детей с латентной туберкулезной инфекцией в комплексе с вакцинопрофилактикой неспецифической инфекционной патологии верхних и нижних отделов респираторного тракта. Пособие для врачей М3 РФ. ММА им. И.М. Сеченова. М., 2002.

11. Klugman K.P. Contribution of vaccines to our understanding of pneumococcal disease. Philos. Trans. R. So.c Lond. B. Biol. Sci. 2011;366(1579):2790–98.

12. Dube F.S., Kaba M., Robberts F.J., Ah Tow L., Lubbe S., Zar H.J., Nicol M.P. Respiratory microbes present in the nasopharynx of children hospitalised with suspected pulmonary tuberculosis in Cape Town, South Africa. BMC. Infect. Dis. 201624;16(1):597.

13. Louw А., Tikly М. Purulent pericarditis due to co-infection with Streptococcus pneumoniae and Mycobacterium tuberculosis in a patient with features of advanced HIV infection. BMC. Infect. Dis. 2007;7:12.

14. Garg N., Rafi W., Nagarathna S., Chandramuki A., Seshagiri S.K., Pal P.K., Satish S. Co-existent pneumococcal and tubercular mixed meningitis in heterozygous sickle cell disease: a casereport. Int. J. Infect. Dis. 2008;12(5):560–62.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Т.С. Дрозденко – к.м.н., младший н.с. отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 234-60-04

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все номера

Смотрите также