Варианты профилактики и коррекции риска тромботических осложнений гормональной контрацепции

В применении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) кроется риск возникновения тромботических осложнений и флебопатий. Наиболее распространенной клинической картиной КОК-индуцированного тромбоза является венозная тромбоэмболия глубоких вен ног или легочных сосудов. Традиционно применяющиеся антикоагулянты непригодны для рутинной профилактики КОК-индуцированных венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), поскольку требуют систематического, пролонгированного применения. Существует группа протеолитических ферментов – субтилизинов, которые обладают выраженным фибринолитическим действием. Уникальность этих ферментов заключается в том, что они растворяют только денатурированные или полимеризированные белки. Например, на фибриноген субтилизины не действуют, а поперечно-сшитый фибрин растворяют. Важным обстоятельством является то, что это фибринолитическое действие субтилизинов является прямым, без участия физиологической системы фибринолиза. На основе субтилизинов создан лекарственный препарат «Тромбовазим», зарегистрированный для лечения венозной недостаточности и обладающий тромболитическим действием. Проведено несколько клинических исследований, которые доказали высокую клиническую эффективность и безопасность применения «Тромбовазима» и как перорального тромболитика, и для лечения флебопатий. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке России и других стран нет аналогичного лекарственного препарата, который в режиме перорального приема способен самостоятельно растворять тромбы.
Заключение. Применение «Тромбовазима» в гинекологии представляет собой новый способ лечения и профилактики КОК-индуцированных ВТЭО и флебопатий.

Гормональная контрацепция – одна из самых часто применяющихся фармакологических технологий в гинекологии. Ее применение рассчитано не только на купирование патологических состояний, но в первую очередь на планирование беременности даже у абсолютно здоровых женщин. Между тем в применении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) кроется риск возникновения тромботических осложнений и флебопатий. Проблеме КОК-индуцированных тромбозов и флебопатий каждый год посвящается много научных публикаций.

В последние 7 лет на основании ряда метаанализов и систематических обзоров сложилось консолидированное мнение, что относительный риск (ОР) развития КОК-индуцированных венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) находится в диапазоне от 2 до 4 [1–3]. Однако эти показатели нельзя воспринимать однозначно. Относительный риск развития ВТЭО определяется многими факторами и может быть как ниже, так и выше. Существенное возрастание ОР ВТЭО имеют женщины с врожденными тромбофилиями. В клиническом исследовании (КИ) [4] установлено, что КОК-индуцированные ВТЭО у женщин с наследственными и приобретенными тромбофилиями имели ОР 5,9 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–32,4; p=0,04), а с отягощенной наследственностью по венозной тромбоэмболии до 50 лет у родственников 1-й линии родства – 5,2 (95% ДИ 1,7–15,6; p=0,004). В ходе КИ, направленного на изучение распространенности наследственной и приобретенной тромбофилии, в когорте из 770 женщин, имевших тромботическое событие в связи с применением КОК (700 женщин с ВТЭО, 70 – с инсультом), наследственная тромбофилия была выявлена у 44,5%. При этом более высокая частота наследственной тромбофилии (42%) наблюдалась в когорте с ВТЭО, а у женщин с инсультом она составила 24% [5]. Еще одно крупное КИ [6], включавшее 1850 женщин фертильного возраста (948 женщин с доказанной тромбофилией в основной группе и 902 женщины – в контрольной группе), показало, что в группе женщин с мутацией Лейдена при приеме КОК OР составил 20,6 (95% ДИ 8,9–58).

По современным представлениям, эстроген-содержащие препараты увеличивают риск как артериального, так и венозного тромбоза. Наиболее распространенной клинической картиной эстроген-связанного тромбоза является венозная тромбоэмболия глубоких вен ног или легочных сосудов, обычно в течение первых нескольких месяцев после начала использования [7, 8]. Тромботический риск зависит и от дозы эстрогена, и от типа прогестагена. Эстроген в сочетании с прогестагенами «нового поколения» в КОК может иметь более высокий тромботический риск, чем эстроген в сочетании с прогестагенами старшего поколения [9]. Тромботический риск, связанный с приемом КОК, содержащими 50 мкг этинилэстрадиола, значительно выше, чем с КОК, содержащими менее 50 мкг [10, 11]. В ряде крупных исследований [12] установлено, что КОК, в состав которых входит 50 мкг этинилэстрадиола, имеют более высокий риск ВТЭО по сравнению с препаратами, содержащими 20 мкг (OР 2,3; 95% ДИ 1,3–4,2) и 30 мкг (OР 2,1; 95% ДИ 1,4–3,2) этинилэстрадиола. КОК, содержащие гестоден, дезогестрел, дроспиренон или ципротерона ацетат, ассоциированы с более высоким риском венозного тромбоза по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел и хлормадинон. В КИ [8] предпринята попытка выяснить, варьирует ли синергетический эффект генетических маркеров, повышающих риск венозного тромбоза и КОК, между различными типами прогестагенов в этих препаратах. Авторы исследовали совместное влияние генетического фактора риска, а именно мутаций F5 rs6025, F2 rs1799963 и FGG rs2066865 и различных прогестагенов, на риск развития ВТЭО. В целом совместный эффект КОК и генетических вариантов был наименьшим для КОК, содержащих левоноргестрел. Для гестодена риск совместного эффекта варьировал от 11,7 (95% ДИ 7,2–19,1) до 30,9 (10,6–89,9). Дезогестрел и ципротерона ацетат имели самые высокие оценки риска: 14,6 (95% ДИ 9,7–21,9) и 32,6 (95% ДИ 13–280,6).

Помимо риска возникновения ВТЭО, у КОК есть класс-специфические сосудистые осложнения – флебопатии в виде развития хронической венозной недостаточности (ХВН) и варикозной болезни. Причиной этих осложнений является то обстоятельство, что эстрогены, стимулируя гипертрофию интимы и медии сосудов (преимущественно вен), вызывают десквамацию эндотелия, что в итоге приводит к дегенеративным изменениям венозной стенки [13, 14]. Повреждение эндотелия является дополнительны...

Пекарев О.Г., Мадонов П.Г.