Фарматека №12 (365) / 2018

Венетоклакс в клинических исследованиях

13 ноября 2018

Кафедра онкологии, Первый МГМУ им И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия

Венетоклакс – низкомолекулярный селективный ингибитор белка BCL-2. Препарат высокоэффективен при лечении различных онкогематологических заболеваний. В обзоре приведены данные значимых клинических исследований по изучению эффективности и безопасности венетоклакса. В настоящее время проводятся рандомизированные исследования III фазы по изучению комбинаций VEN с различными противоопухолевыми препаратами при многих заболеваниях кроветворной и лимфоидной тканей, и, возможно, после получения результатов будут изменены подходы к терапии этих болезней.

Введение

В настоящее время в арсенале онкогематологов появляется много новых лекарственных средств с уникальными механизмами действия. К новым таргетным препаратам относится венетоклакс (АВТ-199), низкомолекулярный селективный ингибитор белков семейства Bcl-2, действие которого основано на стимуляции апоптоза путем регулирования соотношения и взаимодействий анти- и проапоптотических белков семейства гена Bcl-2. Гиперэкспрессия белка BCL-2 была обнаружена при таких заболеваниях, как хронический лимфолейкоз, фолликулярная лимфома, мантийноклеточная лимфома. В доклинических исследованиях показано, что венетоклакс (VEN) может индуцировать апоптоз in vitro на клеточных линиях хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), множественной миеломы (ММ) и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), а также и in vivo на животных моделях. Эти данные сделали VEN потенциальным терапевтическим средством для лечения этих болезней. В настоящее время на сайте www.clintrials.gov зарегистрировано более 120 клинических исследований по изучению безопасности и эффективности VEN при различных онкогематологических заболеваниях (в настоящем обзоре приведены наиболее значимые из них).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Эффективность и безопасность применения VEN при ХЛЛ изучались примерно в 40 клинических исследованиях. В исследование I фазы (NCT01328626) оценки безопасности и фармококинетики АВТ-199 были включены 116 пациентов в 8 когорт, в каждой из которой происходило титрование дозы – от 150 до 1200 мг. Уже на первых этапах анализа наряду с высокой эффективностью исследователи столкнулись с серьезным побочным эффектом препарата. Синдром лизиса опухоли (СЛО) отмечен у всех 3 пациентов, включенных в когорту 1 при приеме VEN от 100 до 200 мг. Все описанные случаи были как минимум III степени по СТС АЕ, два из них имели смертельный исход. После этого были внесены существенные изменения, разработана схема пошагового приема препарата с более низкими начальными дозами от 20 до 50 мг.

В когорте 4 (стартовая доза – 50 мг, максимальная – 300 мг) у одного пациента на 2-й день приема VEN на фоне СЛО развилась острая почечная недостаточность, в когорте 8 (максимальная доза – 1200 мг) зафиксирована внезапная смерть на фоне развития СЛО. Общее число случаев развития СЛО в исследовании составило 7,8%. Несмотря на осложнения, VEN оказался высокоэффективным: частота общего ответа – 75%, из них полные ремиссии (ПР) и ПР с неполным восстановлением костного мозга (ПРi) констатированы у 32% больных, 2-летняя беспрогрессивная выживаемость составила 53%. По результатам этого исследования выбрана максимальная эффективная и безопасная доза (400 мг) и определен режим дозирования с еженедельной пошаговой эскалацией дозы: 20–50–100–200–400 мг [1, 2].

Далее проведены исследования II фазы, и эффективность VEN исследовалась у пациентов с неблагоприятным прогнозом ХЛЛ. В исследование (NCT01889186) были включены 107 пациентов с ХЛЛ и наличием делеции 17р, имевших рецидив или недостаточный ответ на предыдущее лечение. Общий ответ, по оценке независимого исследовательского комитета, зафиксирован у 85 пациентов и составил 79%, из них полные и частичные нодулярные ремиссии констатированы у 11 (10%) пациентов, в 69% случаев была достигнута частичная ремиссия. Медиана времени до достижения ПР составила 8,2 месяца. К наиболее значимым побочным эффектам (III–IV степеней) отнесены нейтропения (40%), инфекции (20%), анемия (18%) и тромбоцитопения (15%). У 5 (4,7%) пациентов развился СЛО без каких-либо клинических проявлений [3].

В последующем когорта исследования была расширена и в нее дополнительно был включен 51 пациент. При анализе расширенной когорты (158 пациентов) общая частота ответа составила 77%, из них 20% – ПР; 2-летняя беспрогрессивная выживаемость составила 54% (95% доверительный интервал [ДИ] – 45–62%). В подгруппе пациентов, ранее получавших ингибиторы Брутон тирозинкиназ (БТК), частота ответа составила 63%, 24-месячная выживаемость без прогрессирования – 50% (4). Результаты этих исследований оказались весьма впечатляющими и в 2015 г. FDA (Food and Drug Administration) присвоило препарату VEN статус прорывной терапии для лечения больных ХЛЛ (рецидивирующая/рефракторная форма) с предшествовавшей нечувствительностью к иммунохимиотерапии и наличием делеции 17р.

Хорошие результаты были получены и при использовании VEN после неудач лечения ингибиторами БТК (ибрутиниб) и PI3K (иделалисиб). В исследование вошли 64 пациента с ХЛЛ, 43 – ранее получали ибрутиниб (группа А), 21 пациент – иделалисиб (группа В). Общий ответ в группе А составил 70% (ПР 2%), в группе В общий он достиг 48% (ПР не было); 12-месячная беспрогрессивная выживаемость для всех пациентов составила 72%. У 14 (33%) из 42 пациентов между 24-й...

Т.Е. Бялик
Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.