Венозная тромбоэмболия и комбинированная оральная контрацепция

Цель исследования. Провести систематический анализ данных, полученных при проведении ряда исследований, посвященных определению риска венозной тромбоэмболии на фоне приема комбинированной оральной контрацепции у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста.
Материал и методы. В систематический обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, опубликованных в Pubmed и Medline за последние 10 лет.
Результаты. В работе описаны механизмы развития венозной тромбоэмболии и отмечены основные концепции, определяющие неблагоприятное влияние гормональных контрацептивов на систему гемостаза.
Заключение. При назначении комбинированных оральных контрацептивов необходимо индивидуально оценивать относительные и абсолютные факторы риска венозных и артериальных тромбозов, включая преморбидные заболевания. Широкие перспективы открывают молекулярно-генетические методы исследования с целью выявления пациенток, склонных к тромбофилиям.

Одним из наиболее значимых научных достижений прошлого века признано открытие Гутенахтом синтеза женских половых стероидов и в дальнейшем их использование для «гормональной стерилизации» [1]. Сегодня во всем мире комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) принимают приблизительно 100 млн женщин [2]. Учитывая популярность и широкое использование гормональных противозачаточных средств, необходимо понимать, что даже незначительное повышение риска их побочных эффектов может нанести вред большому количеству женщин. Актуальность проблемы связана с тем, что гормональные контрацептивы использует относительно здоровая и молодая часть женского населения, которая стремится сохранить репродуктивную функцию и здоровье. Разработка эффективных и безопасных методов гормональной контрацепции – важнейшая на сегодняшний день задача исследователей.

С применением гормональных противозачаточных средств ассоциирован ряд побочных эффектов, наиболее опасными для жизни из которых являются тромботические осложнения [3–5]. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) включает в себя два взаимосвязанных состояния: тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). В отличие от артериальной системы, вены нижних конечностей имеют так называемые коллатерали, поэтому последствия венозных тромбозов, как правило, клинически переносятся легче, в сравнении с артериальными тромбозами.

Еще в 1856 г. Р. Вирхов разработал теорию тромбообразования, основанную на трех основных непременных составляющих (Virchow?s triad): уменьшение скорости кровотока (стаз), изменение реологических свойств крови (гиперкоагуляция) и повреждение сосудистой стенки. На развитие венозного тромбоза преимущественное влияние оказывают состояние свертывающей системы крови и скорость кровотока [6]. Изучению влияния женских половых гормонов на коагуляционные показатели крови посвящено множество исследований. Эстрогены непосредственно регулируют процессы эндотелий-независимой и эндотелий-зависимой вазодилатации, контролируют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток и фибробластов, ангиогенез, препятствуя, таким образом, развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Эстрогены способны регулировать процессы воспаления, метаболизм липидов, чувствительность тканей к глюкозе, изменяют равновесие про- и антикоагулянтных звеньев системы гемостаза. На уровне свертывающей системы крови эстрогены повышают значения тромбина, факторов свертывания крови (VII, VIII, IX, X, XII и XIII), фибриногена и резистентности к протеину С. На фоне использования гормональных препаратов происходит снижение природных ингибиторов коагуляции (белок S и антитромбин) [7].

В настоящее время тромбоз необходимо рассматривать как мультифакториальную и мультигенную патологию. Поэтому оценка риска развития тромботических осложнений при применении гормональных контрацептивов должна основываться на исходных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний [8]. У женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, уровень риска венозных тромбоэмболических осложнений невелик, но выше, чем у не применяющих [9]. Наиболее значимыми факторами риска ВТЭ является возраст, избыточная масса тела, недавно перенесенное хирургическое вмешательство и различные формы мультигенных тромбофилий. Причем у женщин, у которых тромботические осложнения возникли в течение первого года использования гормональных контрацептивов, достоверно чаще выявлялись наследственные тромбофилии, нежели у женщин с тромбозами, развившимися при длительном применении оральных контрацептивов. У 56% женщин с развившейся картиной ВТЭ отмечаются три и более факторов риска. Только у 12% пациенток с ВТЭ единственным фактором риска являлся прием гормональных препаратов [10].

Одновременное сочетание факторов риска ВТЭ, таких как ожирение, варикозная болезнь, отягощенный семейный анамнез по тромбозам способствуют повышению риска тромбоэмболических осложнений в несколько раз при использовании КГК. Так, при приеме КГК у женщин с ожирением риск ВТЭ в 2–24 раз выше, чем у женщин с нормальным индексом массы тела [10].

A.L. Nightingale и соавт. в 2000 г. при проведении объединенного анализа двух исследований по типу случай-контроль выявили, что риск ВТЭ значимо увеличивается с возрастом при приеме КГК. Так, в подростковом возрасте при использовании КГК риск ВТЭ составляет 25 случаев на 100 000 человек в год, а для женщин старше 39 лет – 100 на 100 000 человек в год [11].

Вероятность развития тромбоэмболии, связанной с генетической предрасположенностью, значительно возрастает как при сочетании с другими генетическими дефектами, так и при патологиях, сопровождающихся гиперкоагуляцией (наследственный дефицит антитромбина III, протеина С, повышенный уровень гомоцистеина в крови, антифосфолипидный синдром, атеросклероз, травмы и др.). При мутации в гене протромбина (F2) риск ВТЭ возрастает до 1,5–2 раз [12]. Мутация в гене плазменного фактора свертывания крови V (Лейдена, F5) и прием КГК взаимно потенцируют свое действие на свертывающую...

Якушевская О.В., Юренева С.В.