Ветряная оспа и опоясывающий лишай: история и перспективы вакцинопрофилактики

Вирус ветряной оспы (VZV) поражает большую часть человечества. На данном этапе представление об иммунитете при VZV-инфекции недостаточно полное. Инфекции, вызванные VZV, характеризуются высокой заболеваемостью, болезненностью и смертностью. В ряде стран после введения профилактики ветряной оспы вакциной, содержащей живой аттенуированный штамм Oка, заболеваемость и другие показатели значительно снизились. Опыт вацинопрофилактики в США показал наибольшую эффективность двукратной схемы вакцинации против ветряной оспы. Для профилактики эндогенной реактивации VZV и развития herpes zoster разработана вакцина на основе того же штамма Ока, способная в ряде случаев предотвратить, а при развитии заболевания снизить тяжесть течения. Также в обзоре представлены данные об исследованиях инактивированной, рекомбинантной субъединичной ДНК-вакцины для профилактики первичной VZV-инфекции и поиске новых путей введения вакцины.

Характеристика вируса и противовирусный иммунитет

Varicella zoster virus (VZV) наряду с вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов входит в семейство Herpesviridae, подсемейство α-herpesviridae, обладает строгой видовой специфичностью и паразитирует только в организме человека. Геном вируса представлен линейной двухцепочечной
ДНК (124884 н. п.), содержащей кодирующие последовательности 71 гена. Икосаэдрический нуклеокапсид вируса (162 капсомера) покрыт липидной оболочкой. Вирионы плейоморфны, их диаметр составляет 150–200 нм. Через 72 ч после заражения чувствительной культуры клеток VZV вызывает цитопатический эффект, характеризующийся формированием большого количества многоядерных
синцитиев без продукции стабильных вирионов. В процессе репликации VZV продуцируются 12 поверхностных белков с преобладанием гликопротеина Е (gE), который считается основным протективным антигеном и белком, ответственным за вирулентность вируса в нейропатогенезе [1]. Кроме gE, продуцируются гликопротеины B, I и H. В инициации клеточного иммунного ответа на VZV участвуют вирусные белки – продукты трансляции с открытых рамок считывания (ОРС) 4 и 63 [2]. Обычно при латенции вируса в нейронах выявляются продукты ОРС 4, 21, 29, 62, 63 и 66. Исследование латентно инфицированных ганглиев тройничного нерва с помощью ПЦР-РВ показало также наличие вирусных транскриптов, транслируемых с ОРС 11, 41, 43, 57 и 68 [3].

Долгое время было известно лишь об одном серотипе VZV. Однако в 1998 г. A.Richard и соавт. [4] был
выделен мутантный штамм вируса – VZV-MSP, у которого в gE отсутствовал В-клеточный эпитоп, необходимый для реализации процессов комплементзависимой нейтрализации и антителозависимой цитотоксичности. Показано, что основной функцией анти-gE- антител является нейтрализация вируса, а их продукция осуществляется в ответ на VZV-инфекцию или вакцинацию живой аттенуированной вакциной. Анти-gВ-антитела, продуцируемые в результате иммунизации живой вакциной, также обладают вируснейтрализующими свойствами, однако после перенесённого заболевания определяются не всегда [5]. В 1999 г. в Канаде у 75-летнего мужчины с клинической картиной опоясывающего лишая был выделен штамм вируса со сходной мутацией в гене gE – VZV-BС. В 2006 г.
B.Z.Wirgart и соавт. [6] опубликовали данные о штаммах VZV, принадлежащих к так называемым ускользающим мутантам, которые не вступали во взаимодействие с вируснейтрализующими моноклональными антителами к VZV. Как выяснилось, мутантные штаммы фенотипически отличаются от диких штаммов VZV, лучше размножаются in vitro и in vivo. Была высказана точка зрения, что мутантные штаммы могут вызывать более тяжелую форму VZV-инфекции. S. Natoli и соавт. [7] описали случай тяжёлой диссеминированной формы гепатита с летальным исходом у больного с нормальным иммунитетом, вызванный мутантным по gE VZV.

D.E. Michalik и соавт. обнаружили прямую связь между высокой концентрацией антител к VZV в сыворотке крови пациентов и отсутствием клинически выраженной инфекции. У людей пожилого возраста со сниженными показателями клеточного иммунитета, но с высокими титрами анти-VZV-антител в сыворотке крови риск развития ветряной оспы, как правило, минимизирован. Установлено, что заболевание ветряной оспой вследствие контакта с источником VZV можно предотвратить путем пассивной иммунизации контактного лица анти-VZV-иммуноглобулином [8]. Вместе с тем J.A. Johnson и соавт. [9] описали случай заболевания у 32-летней женщины, перенесшей ветряную оспу в возрасте 5 лет и имеющей анемнестические антиVZV класса G за 2 года до повторного развития ветряной
оспы. Заражение произошло после контакта с больным опоясывающим лишаем в период высыпаний.

Необходимым условием выздоровления от ветряной оспы принято считать наличие у больного полноценного клеточного иммунитета. Наиболее тяжелые и даже летальные случаи ветряной оспы наблюдаются у лиц с отсутствием клеточных реакций или с существенным их снижением. Назначение препаратов иммуноглобулинов в большинстве случаев неэффективно. Вероятно, это связано с тем,
что распространение вируса в организме больного может осуществляться из клетки в клетку без его выхода в межклеточное пространство. Изучение иммунного ответа при первичной VZV-инфекции или при вакцинации против ветряной оспы во многом ограничено отсутствием адекватной модели ветряной оспы на животных со всеми стадиями VZV-инфекции, включая стадию реактивации вируса.

История создания вакцины и её свойства
Впервые в 1974 г. вакцину против ветряной оспы разработал японский исследователь проф. Мичиаки Такахаши, выделивший VZV у трехлетнего мальчика по имени Ока, больного ветряной оспой. Вакцинный штамм вируса ветряной оспы впоследствии был назван его именем. Процесс аттенуации включал 11 пассажей вируса на эмбриональных клетках легочных фибробластов человека при 34° С,
12 пассажей на эмбриональных фибробластах морских свинок при 37° С и несколько пассажей на диплоидных клетках человека [10]. В результате вирус был ада...

Казанова А.С., Лавров В.Ф., Дубоделов Д.В., Кузин С.Н.