Вирусный гепатит дельта: возможности терапии

Аннотация. Хронический гепатит дельта по-прежнему остается нерешенной проблемой мирового здравоохранения. В аналитическом обзоре рассмотрены вопросы возможности терапии этого заболевания препаратами, направленными на подавление различных этапов репродукции вируса гепатита дельта (HDV). Также проанализированы данные, полученные в клинических исследованиях новых лекарственных препаратов и результаты их применения в реальной клинической практике.

ВВЕДЕНИЕ

Вирус гепатита дельта (HDV) вызывает относительно редкую, но агрессивную форму вирусного гепатита (гепатит D), которая развивается у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В (HBV). Поверхностные белки HBV (зачастую обозначаемые HBsAg) формируют инфекционную частицу HDV, поэтому наличие коинфекции этими вирусами – обязательное условие развития хронического вирусного гепатита D (ХГD).

ХГD требует эффективной терапии из-за неблагоприятного течения инфекции, быстрого прогрессирования в цирроз печени (ЦП), повышенной частоты печеночной декомпенсации и более высоких показателей смертности по сравнению с моноинфекцией HBV [1]. Клинико-вирусологические характеристики пациентов с HBV/HDV-инфекцией и подходы к ее лечению, несмотря на проводимые исследования, определены недостаточно.

Лечение ХГD представляет собой серьезную проблему, так как специфического ингибитора, способного подавлять репродукцию вируса, не существует. Противовирусные средства, влияющие на репликацию HDV, могут воздействовать на специ­фические факторы человека или вируса, причем последние действуют либо специфически на HDV, либо опосредованно за счет снижения продукции HBsAg. Препараты, способные действовать непосредственно на клеточные ферменты, катализирующие многие стадии цикла репликации HDV (такие как РНК-полимераза II или фарнезилтрансфераза), изучены мало [2].

Отдельной проблемой терапии ХГD является определение маркеров для прогнозирования клинического исхода заболевания и, следовательно, оценки ответа на лечение. Известно, что при моноинфекции HBV длительное подавление репликации ДНК HBV посредством противовирусных средств связано со снижением риска развития печеночных осложнений [3]. В случае же с больными ХГD отмечалось, что снижение уровня РНК HDV во время лечения препаратам интерферона альфа (ИФН-α) было связано с улучшением клинических результатов, даже если не удавалось достичь недетектируемого уровня РНК HDV [4, 5].

Из-за агрессивного прогрессирования ХГD до ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) первостепенной целью его терапии служит снижение риска развития неблагоприятных исходов, необходимости трансплантации печени и смерти пациента от причин, связанных с этим заболеванием. Конечные цели лечения – нормализация трансаминаз, исчезновение детектируемой РНК HDV и в конечном счете сероконверсия HBsAg [6]. Из-за отсутствия данных о длительности успешного подавления репликации вируса и трудностей в достижении клиренса HBsAg были предложены и приняты промежуточные суррогатные маркеры эффективности лечения ХГD: снижение уровня РНК HDV в сыворотке более чем на 2 lg МЕ/мл в сочетании с нормализацией уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Данные маркеры были приняты в качестве меры оценки эффективности лечения в клинических испытаниях. В последние годы эти промежуточные и суррогатные терапевтические конечные точки позволили протестировать эффективность новых противовирусных средств при HDV-инфекции [7].

ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНА

В течение 30 лет единственным препаратом, применяемым для лечения ХГD, оставался ИФН-α [8], а с 2006 г. было начато применение его пегилированой формы (ПЭГ-ИФН-α) [9]. Однако, как показывают клинические исследования, устойчивый вирусологический ответ (УВО) после применения препарата как в виде монотерапии, так и в сочетании с аналогами нуклеоз(т)идов (АН), подавляющими репликацию HBV, развивается не более чем в 23–47% случаев [10–13]. Результаты 10-летнего наблюдения продемонстрировали, что пациенты, получавшие ИФН-α2a (9 МЕ 3 раза/нед), имели значительно лучшую долгосрочную выживаемость и более выраженное подавление репликации HDV, чем те, кто получал более низкую дозу этого же лекарственного средства или не получал лечения. К сожалению, рецидив виремии HDV был обнаружен у всех пролеченных пациентов с помощью чувствительного ПЦР-теста. Важно добавить, что парные биопсии печени показали значительную и длительную регрессию фиброза печени спустя годы после терапии ИФН-α2a [14].

В исследовании эффективности ПЭГ-ИФН-α HIDIT-1 включение в схему лечения ингибитора репликации HBV адефовира привело к тому, что у 28% пациентов РНК HDV не определялась до 24 нед после лечения, но при более длительном наблюдении были отмечены поздние рецидивы с детектируемой РНК HDV у половины пациентов [15]. Низкий уровень эффективности интерферонотерапии нельзя считать неожиданным. Исследования на трансфицированных клеточных линиях, описанные Pugnale P. et al., показали общую нечувствительность репликации РНК HDV к ИФН-α [16], хотя эксперименты на гуманизированных мышах продемонстрировали различия в ответе на ИФН-α у разных штаммов HDV генотипа 1 [17]. В исследовании Zhang Z. et al. было показано, что интерфероны могут быть эффективны только на очень ранней стадии инфекции, когда вирус проникает в гепатоциты, но не на стадии установившейся внутриклеточной HDV-инфекции [18].

Для контроля прогрессирования заболевания, вызванного HBV, лекарственные средства из группы АН (например, тенофовир или эн...

О.В. Исаева, К.К. Кюрегян, С.А. Магомедова, М.И. Михайлов