Витамин D в лечении кардиоренального синдрома у больных хронической нефропатией

Цель исследования состояла в определении места витамина D в профилактике и лечении кардиоренального синдрома (КРС) и хронической нефропатии аллографта (ХНА) в аспекте репарации почки и сердца. В рандомизированное слепое, плацебо-контролируемое исследование были включены 120 жителей России и Нидерландов, реципиенты асистолических и трупных доноров, с дефицитом витамина D, определенным как 25(OH) vit D <40 нмоль/л. Пациенты были разделены на 4 группы: группа парикальцитола (2—4 мкг/сут; n=28), группа кальцитриола (1—6 мкг/сут внутрь; n=28), группа диеты (витамин D с мультивитаминами и из продуктов питания в дозе 1200—1800 МЕ/сут; n=26), группа плацебо с контролем диеты (n=27). Через 180 дней степень ХНА по классификации Banff составляла 1,24 и 1,22 в группе парикальцитола и кальцитриола по сравнению с 1,43 и 1,68 в группе диеты и плацебо соответственно (p<0,05). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) изменилась с 46,7 до 84,4, 81,4, 76,8 и 54,5 мл/мин 1,73 м2 на 180-й день в группах соответственно (p<0,05). FACS-анализ позволил выявить количественную индукцию SP+-клеток, составляющих 7,4, 2,9 и 1,2%; 7,2, 2,7 и 1,1%; 6,1, 2,9 и 1,2%; 9,3, 1,3 и 0,7% прогениторов периферической крови, эпителиальных клеток почки и кардиомиоцитов в группах соответственно (p<0,05). У пациентов групп парикальцитола (медиана 161 копия с размахом 0—834), кальцитриола (163; 0—721) и диеты (119; 0—401) были значительно повышены уровни CD133, CD34, CD73 и CD105 по сравнению с таковыми в группе плацебо (0; 0—41; p<0,01). Уровень белка ядерного рецептора витамина D (ЯРВD) в гомогенизате почечной ткани и миокарде достигал 584, 599, 478 и 333 фмоль ЯРВD/мг и 801, 715, 654 и 389 фмоль ЯРВD/мг белка в группах соответственно (p<0,01). Циркулирующие стволовые прогенеторные клетки продемонстрировали сравнительно высокий уровень экспрессии ЯРВD — 529, 526, 401 и 211 фмоль ЯРВD/мг белка в клетках CD133+CD34+; 432, 414, 303 и 290 фмоль ЯРВD/мг в клетках CD73+CD105+ и 549, 558, 442 и 302 фмоль ЯРВD/мг в SP+-клетках в группах соответственно (p<0,05). Гиперкальциемия выявлена у 4 (14%) из 28 пациентов в группе кальцитриола (p<0,001). Под влиянием антигипертензивной терапии артериальное давление снизилось после трансплантации с 180/101 до 143/87, 141/94, 147/102 и 165/101 мм рт.ст. в группах соответственно (p<0,01). Функциональный класс хронической сердечной недостаточности (по классификации NYHA) изменился с 2,3 до 1,8, 1,9, 1,9 и 2,5 (p<0,01) в группах соответственно. Через 6 мес после трансплантации средняя оценка по шкале CCS составляла 533 (0—998), 611 (0—1712), 524 (122—1278) и 990 (120—1800) баллов в группах соответственно (p<0,05). Таким образом, витамин D является эффективным средством профилактики и лечения КРС и ХНА, стимулятором репарации тканей почки и миокарда. Оптимальным для широкой клинической практики является использование аналога активной формы витамина D парикальцитола в дозе 2—4 мкг, а также специальной диеты с мультивитаминами в дозе до 1800 МЕ холекальциферола.

Трансплантация почки улучшает прогноз и способствует увеличению выживаемости больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) [1—3]. Хроническая нефропатия аллографта (ХНА) и осложнения кардиоренального синдрома (КРС) [4, 5] остаются основными причинами потери графта и смертности больных в отдаленном периоде [2, 6—10]. В последние годы показано участие различных типов стволовых — прогениторных клеток (СПК) в патогенезе этих процессов [11—16].
Витамин D и его ядерный рецептор (ЯРВD) может быть крайне привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства в процессы репарации почки и миокарда.

1,25(OH)2D3 — 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), витамин D3 — это активированная форма витамина D, секостероидный гормон [17—20], который в добавок к его основной функции в кальциево-фосфатном обмене [19] оказывает различные эффекты на рост, развитие и дифференциацию клеток различных типов, а также обладает протективными, регенеративными, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [17—19]. Показана высокая эффективность 1,25(OH)2D3 и синтетических аналогов [21—29] в экспериментальных моделях
хронического повреждения аллографта [13], но число клинических исследований крайне незначительно [22]. Более того, общепризнано наличие дефицита витамина D [18] и высокого риска вторичного гиперпаратиреоза у больных с ХПН [23], однако режим дозирования до сих пор является камнем преткновения для широкого использования в клинической практике из-за риска развития кальциемических и фосфатемических осложнений [24].

Другая часть проблемы ХНА и трансплантации почки — развитие КРС. Термин КРС может использоваться для описания негативного влияния снижающейся функции почки на сердце и кровообращение [4, 5, 10]. К сожалению, ишемическая болезнь сердца (ИБС) по статистике служит одной из основных причин смерти у больных с ХПН и ХНА, причем риск смерти от осложнений ИБС в данной группе больных в 10—15 раз выше, чем в общей популяции. Пациенты с ХНА кроме классических имеют факторы риска, ассоциированные с трансплантацией почки, такие как иммуносупрессия, ХПН в анамнезе, протеинурия и системные явления воспаления [4, 7]. Известно, что активированная форма 1,25(OH)2D3 оказывает как геномные, так и быстрые негеномные эффекты в клетках сердца [6, 8, 30]. При этом роль кальцитриола в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных ХНА неизвестна, что делает актуальным настоящее исследование.

Цель нашего исследования состояла в определении места разных форм и дозировок витамина D в профилактике и лечении КРС, репарации тканей почки и сердца, а также редуцировании риска развития ССЗ у больных ХНА.

Материал и методы

В рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 120 пациентов

(жителей России и Нидерландов, мужчины, средний возраст 58 лет, реципиенты асистолических и трупных доноров) с дефицитом витамина D, определенным как 25(OH) vit D <40 нмоль/л. Пациенты были распределены на 4 группы (табл. 1): группа парикальцитола (2—4 мкг/сут внутрь; n=28), группа кальцитриола (1—6 мкг кальцитриола/сут внутрь; n=28), группа ди еты (витамин D с мультивитаминами и из продуктов пи тания, содержащих витамин D в дозе 1200—1800 МЕ/сут под контролем диеты; n=26), группа плацебо (капсула плацебо с контролем диеты и поступлением витамина D не более 400—900 МЕ/сут; n=27). Капсулы для лекарственного витамина D, мультивитаминов и плацебо имели одинаковую форму, размер и цвет с целью обеспечения принципа слепого исследования. Лечение витамином D во всех группах начиналось на 5-й день после трансплантации почки, и наблюдение продолжалось до 6 мес. Наблюдение за некоторыми пациентами было продолжено до 12 мес с целью эпидемиологического анализа заболеваемости и смертности реципиентов, а также исследования
миокарда у пациентов, подвергнувшихся аортокоронарному шунтированию (АКШ). Критериями исклю-
чения были текущие заболевания в острой фазе, угрожающие жизни состояния, психические заболевания, болезни эндокринной системы (включая сахарный диабет и заболевания щитовидной или паращитовидных желез), онкологические заболевания, инфекционные заболевания, злоупотребление алкоголем или наркотическими средствами. Из 120 рандомизированных пациентов 11 были исключены из исследования в связи с нарушением протокола исследования. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие во всех этапах исследования. Протокол и дизайн исследования были утверждены Этическим комитетом Медицинского центра Университета Редбауда
(Наймейхен, Нидерланды) и ГБУЗ СО Уральский институт кардиологии (Екатеринбург, Россия).

Пациентам не рекомендовали избегать нахождения на солнце, однако проводили беседы об ограничении продолжительности естественной инсоляции в связи с повышенным риском развития меланомы кожи. Исследование проводилось в период с октября по апрель, что исключало повышенную инсоляцию. С учетом объема инсоляции в Наймейхене (широта 51⁰N, долгота 51°E) и Екатеринбурге (широта 56⁰N, долгота 60°E), а также д...

Харламов А.Н., Перриш А.Н., Габинский Я.Л., Ронне Х., Иванова Е.Ю.