Влияние аллельных вариантов генов CYP2D6 и CYP3A на эффективность и безопасность терапии тамсулозином у пациентов с ДГПЖ: результаты пилотного исследования

Введение. Тамсулозин является представителем группы селективных α1-адреноблокаторов. Монотерапия тамсулозином является наиболее распространенным вариантом стартовой терапии симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и может применяться у пациентов с любой степенью выраженности СНМП. В метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. Носительство различных аллельных вариантов генов CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 потенциально может оказывать влияние на вариабельность эффективности и безопасности терапии препаратом. Цель исследования – оценить влияние носительства генетических полиморфизмов генов ферментов суперсемейства цитохрома Р-450 (CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41, CYP3A4*3, CYP3A4*22 и CYP3A5*3) на эффективность и безопасность терапии тамсулозином у пациентов с СНМП, ассоциированных с ДГПЖ. Материалы и методы. Все этапы исследования закончили 106 пациентов с СНМП при установленном диагнозе ДГПЖ (N40 по МКБ.10). Все пациенты получали монотерапию тамсулозином 0,4 мг/сут. на протяжении как минимум 8 нед. В зависимости от степени выраженности симптомов все пациенты были разделены на 2 группы по сумме баллов по шкале IPSS: первая группа пациентов с умеренной степенью тяжести (8–19 баллов) (n=57); вторая группа пациентов с выраженной степенью тяжести (>20 баллов) (n=49). Для оценки результатов лечения использовали опросник IPSS с определением качества жизни (QоL), ТРУЗИ предстательной железы с определением объема простаты и остаточной мочи, а также урофлоуметрию. Контроль осуществляли в сроки 2, 4 и 8 нед. от начала терапии. У всех пациентов методом полимеразной цепной реакции определялось носительство полиморфных маркеров CYP2D6 (*3, *4, *9, *10 и *41), CYP3A4 (*3, *22) и CYP3A5*3. Результаты. У пациентов из группы с умеренной выраженностью симптомов: носительство полиморфизмов CYP2D6*10 и CYP2D6*41 приводило к статистически значимо большему снижению симптомов по шкале IPSS к 8-й неделе (p=0,046) и по субшкале обструктивных симптомов начиная с 4-й недели лечения (p<0,05); носительство полиморфизма CYP2D6*10 в обеих группах ассоциировалось с уменьшением объема остаточной мочи (ООМ) к 8-й неделе (p<0,05); носительство CYP3A5*3 у пациентов с тяжелой степенью выраженности СНМП статистически значимо повышало качество жизни при проведении терапии. Аллельные варианты генов CYP2D6 и СYP3A не влияли на частоту развития побочных реакций тамсулозина. Заключение. Полученные результаты по расчету прогностической значимости отдельных полиморфных маркеров указывали на вклад вариантов CYP2D6*10 и CYP2D6*41: у пациентов-носителей терапия тамсулозином СНМП при ДГПЖ эффективнее. На показатели безопасности проводимой терапии изученные полиморфные варианты влияния не оказывали. Было выявлено, что носительство CYP3A5*3 ассоциировалось с увеличением субъективной оценки качества жизни пациента, но окончательные выводы делать рано. Вопрос вклада генетических факторов на эффективность и безопасность лечения СНМП при ДГПЖ требует дальнейшего изучения с увеличением объема выборки и анализируемых параметров.

Введение. Симптомы нижних мочевыводящих путей (СНМП), вызванные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), распространены среди мужчин среднего и пожилого возраста. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность СНМП/ДГПЖ линейно увеличивается с возрастом, при этом составляет 14,8%; 20,0; 29,1; 36,8 и 38,4% для возрастных групп 40–49, 50–59, 60–69, 70–79, 80 лет и старше соответственно [1, 2].

В качестве лечения широкое распространение получили методы консервативной фармакотерапии ДГПЖ с использованием α1-адреноблокаторов как «золотого» стандарта. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, при лечении СНМП при ДГПЖ α1-адреноблокаторы являются препаратом первой линии при СНМП у пациентов [3], а тамсулозин – одним из наиболее назначаемых препаратов данной группы.

Тамсулозин является представителем группы селективных α1-адреноблокаторов. Имеет высокий профиль эффективности и безопасности, однако у части пациентов могут развиваться нежелательные побочные реакции, наиболее грозные из которых со стороны сердечно-сосудистой си-стемы [4]. С другой стороны, эффективность консервативной терапии тамсулозином у разных пациентов с СНМП при ДГПЖ вариабельна, а по данным одного из исследований, до 1/3 пациентов могут заявлять о его неэффективности [5]. Очевидно, что проблема повышения эффективности и безопасности проводимой терапии СНМП при ДГПЖ тамсулозином все еще актуальна.

В метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. CYP2D6 обладает высокой вариабельностью активности в популяции. В настоящее время активно изучается влияние некоторых аллельных вариантов генов метаболизаторов тамсулозина на фармакокинетический профиль препарата [6–8]. Активность CYP2D6 обусловлена генетическими полиморфизмами и варьируется в зависимости от носительства тех или иных аллельных вариантов гена CYP2D6, вызывая либо отсутствие (нефункциональные аллельные варианты CYP2D6 *3–*6), либо снижение (например, CYP2D6*9, *10, *17, *29 и *41), либо повышение ферментативной активности (например, СYP2D6*1/*1xN, *1/*2xN, *2/*2xN) по отношению к аллелю дикого типа. Известно более 130 аллельных вариантов гена CYP2D6. Практическое значение этого явления заключается прежде всего в том, что при определении у пациента функционально дефектных аллельных вариантов гена CYP2D6 терапию необходимо проводить начиная с минимальных доз препаратов [9].

CYP3A как и многие другие изоферменты суперсемейства цитохромов P-450 является высокополиморфным. Фермент CYP3A участвует в биотрансформации широкого спектра лекарственных препаратов (ЛП) [10]. Для CYP3A5 может наблюдаться изменение ферментативной активности белка, например, при наличии варианта *3 (c.6986A>G, rs776746). Клинически подтверждено влияние полиморфного варианта CYP3A5*3 на активность всего подсемейства [11].

Развитие технологий генетического тестирования и снижение их стоимости позволяют рассматривать фармакогенетику как еще один реальный инструмент оптимизации фармакотерапии. Особые успехи в рамках фармакогенетических исследований были достигнуты в кардиологической практике, для которой справедливо выделить пары ген-препарат: CYP2C9, VKORC1 и CYP4F2 [12] – варфарин (и другие антагонисты витамина К); CYP2C19 и ABCB1– клопидогрел [13]; SLCO1B1 – статины [14]. Помимо клопидогрела полиморфизмы гена ABCB1 детерминируют изменение фармакокинетики антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривороксабан, апиксабан [15]. Справедливо отметить, что фармакогенетические разработки коснулись препаратов, используемых не только в кардиологической, но и в онкологической, психиатрической практике и с противовирусной целью [16–18].

В настоящее время не существует стандартного метода лечения ДГПЖ, подходящего для любого больного. В зависимости от ряда признаков применяются динамическое наблюдение, медикаментозное лечение в режиме моно- и комбинированной терапии, хирургическое лечение, включая различные малоинвазивные методики.

Монотерапия тамсулозином является наиболее распрост...

Абдуллаев Ш.П., Шатохин М.Н., Тучкова С.Н., Абдуллаев Ш.П., Теодорович О.В., Лоран О.Б., Сычев Д.А.