Влияние аторвастатина на провоспалительный статус (in vivo и in vitro) больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.8.37-43

17.08.2014
1296

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, 634050 Томск, ул. Московский тракт, 2; МУЗ Томская центральная районная больница

Цель исследования — изучение влияния аторвастатина на спонтанную продукцию цитокинов и активных форм кислорода (АФК)
мононуклеарными лейкоцитами крови у больных гипертонической болезнью (ГБ) с метаболическим синдромом (МС) in vivo и in vitro. Проведено 8-недельное открытое проспективное исследование, в которое включили 36 пациентов с ГБ II стадии, ассоциированной с МС. Наряду с обследованием, принятым в специализированной кардиологической клинике, проводили оценку спонтанной продукции цитокинов, АФК мононуклеарными лейкоцитами крови в ходе терапии аторвастатином in vivo. Оценивали также динамику этих показателей при воздействии аторвастатина на взвесь мононуклеарных лейкоцитов in vitro. Установлено, что 8-недельная терапия аторвастатином у пациентов с ГБ II стадии в сочетании с МС в индивидуально подобранных дозах (от 20
до 40 мг/сут) способствует уменьшению концентрации белков острой фазы (С-реактивного белка и неоптерина) в сыворотке крови и уменьшению спонтанной продукции мононуклеарными лейкоцитами крови ряда провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNF-α)
и ФК. Динамика концентраций цитокинов в супернатантах мононуклеарных лейкоцитов, полученных после инкубации клеток
с аторвастатином in vitro, подтверждает предположение о непосредственном ингибирующем влиянии этого препарата на спонтанную продукцию некоторых провоспалительных цитокинов (IL-6 и MCP-1). Отсутствие значимого снижения концентраций других провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNF-α) и экспрессии АФК в условиях in vitro свидетельствует о сложном опосредованном влиянии терапии аторвастатином на их продукцию.

Актуальную медико-социальную проблему представляет собой метаболический синдром (МС) — кластер модифицируемых факторов риска развития и тяжелого течения ряда социально значимых заболеваний, основных причин высокой заболеваемости, инвалидизации и смертности современного человечества, способствующих также значительному снижению качества жизни (КЖ) [1–7]. В механизмах прогрессирования сосудистых и органных нарушений при МС и ассоциированных с ним заболеваний существенную роль играет воспаление [8, 9].

В исследованиях на популяционном уровне продемонстрирована статически значимая связь между маркерами системного воспаления в сыворотке крови и компонентами МС [2, 5, 8, 9]. Хорошо известно, что любой воспалительный процесс реализуется при участии иммунокомпетентных клеток, активированных различными повреждающими факторами и выделяющих биологически активные вещества (цитокины) и активные формы кислорода (АФК) [10]. В связи с этим ингибирование продукции цитокинов рассматривается как один из возможных подходов к лечению МС и ассоциированных с ним заболеваний.

Открытие противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статинов) — группы препаратов, рекомендованных пациентам с заболеваниями, ассоциированными с МС, для коррекции дислипидемии, имеет большое значение для клинической медицины [11, 12]. При этом механизм их противовоспалительного действия изучен недостаточно.

Цель исследования: изучение влияния аторвастатина на спонтанную продукцию цитокинов и АФК мононуклеарными лейкоцитами крови in vivo и in vitro у больных гипертонической болезнью (ГБ) с МС.

Материал и методы

В 8-недельное открытое неконтролируемое исследование включили 36 пациентов с ГБ II стадии (ультразвуковые признаки утолщения стенки артерии или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов выявлены у всех пациентов, увеличение массы миокарда левого желудочка — у 25 [13]), ассоциированной с МС. Среди них больше было женщин (n=28; 77,8%). Средний возраст пациентов составил 53,8±8,8 года. МС диагностирован на основании рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению МС (второй пересмотр). Для этого определяли необходимый спектр клинических, лабораторных и инструментальных показателей, предусмотренный для пациентов такого профиля [6].

Все пациенты в течение различного времени (в зависимости от продолжительности ГБ) получали гипотензивную терапию в виде либо комбинации ингибитора ангио­тензинпревращающего фермента и диуретика (n=25; 69,4%), либо блокаторов медленных кальциевых каналов и диуретика (n=11; 30,6%) в индивидуально подобранных дозах. В качестве диуретического средства всем пациентам был назначен индапамид, который существенно не влияет на метаболизм и показан пациентам такого профиля. При данной терапии целевой уровень артериального давления — АД (<130>

Всем больным после предварительного исследования назначали аторвастатин (липримар; «Pfizer Inc.», Нью-Йорк, США) в индивидуально подобранной дозе, достаточной для достижения целевого уровня липидов в крови, определяемого исходя из категории общего риска развития сердечно-сосудистых осложнений [14]. При этом дозу аторвастатина (от 20 до 40 мг/сут) определяли исходя из известной липидкорригирующей эффективности препарата, установленной в ходе клинического исследования STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared Across Doses to Rosuvastatin) [15].

Все лица, принявшие участие в исследовании, подписали информированное согласие. Клиническое и лабораторное (оценка безопасности лечения включала определение в сыворотке крови активности трансаминаз и креатинфосфокиназы — КФК) обследование пациентов проводили дважды по специально разработанному протоколу (одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России; регистрационный № 1707): до и после 8-недельной терапии аторвастатином.

В исследование не включали лиц с симптоматической артериальной гипертензией, тяжелыми сопутствующими заболеваниями и заболеваниями воспалительной природы другой локализации, а также лиц, получающих липидкорригирующую терапию.

Группу контроля составили 12 здоровых добровольцев, сопоставимых с пациентами исследуемой группы по половым и возрастным характеристикам.

Для оценки степени ожирения и характера распределения жира проведены измерения антропометрических параметров: массы тела, роста, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ). Определяли индекс массы тела (ИМТ) и индекс ОТ/БО. В стандартных условиях измеряли АД.

На автоматическом биохимическом анализаторе в сыворотке крови, взятой утром натощак, определяли концентрацию глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС) липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛНП и ЛВП), трансаминаз, КФК, мочевой кислоты (МК), высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ). Концентрацию фибриногена определяли хронометрическим методом по Clauss на коагулометре. Определяли содержание лептина в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа с использованием сэндвич-метода (ELISA), инсулина и неоптерина, согласно рекомендациям производителей тест-систем. Для диагностики инсулинорезистентности (ИР) использована малая модель гомеостаза (Homeostasis Model Assesment — HOMA). Значение индекса HOMA-IR более 2,77 соответствует ИР [16].

Мононуклеарные лейкоциты пациентов с ГБ в сочетании с МС и пациентов группы контроля выделяли в стерильных условиях из плазмы крови методом градиентного центрифугирования (р=1,077 г/см3) [17]. Число полученных мононуклеарных лейкоцитов подсчитывали в камере Горяева с использованием световой микроскопии). Определение жизнеспособности клеток осуществляли с применением 0,1% раствора трипанового синего. Затем мононуклеарные лейкоциты в количестве 1×106/ мл культивировали в полной культуральной среде (90% RPMI-1640), 10% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки, 0,3 мг/мл L-глутамина) [17] в присутствии 1 мкмоля аторвастатина (липримар; «Pfizer Inc.», Нью-Йорк, США) при температуре 36,6 °С и 5% СО2 в течение 1 сут [18, 19]. Для сравнения служили интактные пробы (без внесения статина).

Концентрацию интерлейкинов (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10), фактора некроза опухоли α (TNF-α), интерферона γ (INF-γ) и моноцитарного хемоаттрактивного протеина-1 (MCP-1) определяли в суточных супернатантах­культур моноуклеарных лейкоцитов методом ELISA с использованием реагентов в соответствии с инструкциями производителя.

Оценку спонтанной продукции АФК осуществляли с использованием красителя с заблокированной флуоресценцией — дихлорфлуоресцеина диацетата (ДХФ-ДА) методом проточной цитофлуориметрии непосредственно в день выделения мононуклеарных лейкоцитов (ex vivo) и после инкубации в описанных выше условиях (in vitro). Готовые пробы анализировали с помощью лазерного проточного цитофлуориметра FacsCanto II, уровень АФК в клетке рассчитывали как отношение суммарной интенсивности свечения к числу мононуклеарных лейкоцитов. Результаты исследования выражали в условных единицах (усл. ед.).

Статистическую обработку полученных данных выполняли с применением пакета программ Statistica 10.0. Качественные признаки представлены в виде числа больных с данным признаком и процента от их числа в группе соответственно (%), количественные данные — в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD) и в виде медианы, нижней и верхней квартилей — Ме (LQ; UQ) в отсутствие нормального распределения переменных. Проверку нормальности распределения признаков производили методом Шапиро—Уилка. В связи с отсутствием нормального распределения при сравнении средних групповых количественных признаков применяли тест Манна—Уитни, статистическую значимость различий между зависимыми переменными оценивали с помощью W критерия Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Силу связи между изучаемыми количественными показателями и ее направленность выражали через коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r).

Результаты

В табл. 1 приведены результаты диагностических тестов, выполненных в соответствии с протоколом исследования у лиц контрольной группы, а также вошедших в исследование пациентов. Обращают на себя внимание статистически значимые различия основной и контрольной групп по антропометрическим параметрам и концентрации в сыворотке крови большинства веществ, характеризующих состояние жирового (ОХС, ХС ЛНП, ТГ), углеводного (глюкоза, инсулин, индекс HOMA) и пуринового (МК) обменов, маркеров системного воспалительного ответа (фибриноген, СРБ, неоптерин), а также по уровню гормона жировой ткани — лептина. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, которые подтверждают участие воспаления и нарушений пуринового обмена в механизмах развития МС и ассоциированных с ним заболеваний [2, 5, 8, 20]. Системная гипер­инсулинемия и гиперлептинемия — состояния, также характеризующие МС [5, 21, 22].

Сравнительный анализ содержания цитокинов в супернатантах мононукларных лейкоцитов позволил обнаружить статистически значимое преобладание концентраций ряда провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ и MCP-1) у пациентов с МС по сравнению с группой контроля, а некоторых из них (IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ и MCP-1) – выше нормальных значений, предлагаемых ЗАО «ВекторБест» [23], включая концентрацию противовоспалительного IL-10. Это согласуется с активно обсуждаемым в современной литературе положением об участии иммунного воспаления в патогенезе МС [5, 8]. Повышение концентрации IL-10 может быть компенсаторным и свидетельствует о резервных возможностях иммунной системы.

Известно также, что при воспалении усиление свободнорадикального окисления сопровождается увеличением наработки АФК, играющих важную роль в регуляции сигнальных систем клетки [10]. Для того чтобы оценить функциональную активность мононуклеарных лейкоцитов, определяли уровень спонтанной продукции АФК лимфоцитами и моноцитами крови у пациентов с МС и здоровых доноров. Установлено, что уровень спонтанной продукции АФК как моноцитами, так и лимфоцитами у пациентов с МС был выше (p<0,05), чем в контрольной группе (см. табл. 1).

На следующем этапе научного поиска проводили оценку динамики изучаемых показателей на фоне 8-недельной терапии аторвастатином. Основным эффектом в фармакодинамике аторвастатина считают его гиполипидемическое действие, проявляющееся в снижении содержания в сыворотке крови атерогенных фракций ХС. В данном исследовании об эффективности проведенного лечения можно судить на основании статистически и клинически значимого уменьшения концентраций в сыворотке крови ОХС, ТГ и ХС ЛНП (на 16, 15 и 34,2 % соответственно; p<0,05). О безопасности данной терапии свидетельствует незначительная динамика концентраций в сыворотке крови глюкозы, трансаминаз и КФК. Из перечисленных показателей только концентрация аланинаминотрансферазы была статистически значимо увеличена, однако медиана и верхняя квартиль концентрации этого фермента не превышали нормы — 29 (21; 36) ед/л. Лечение переносилось хорошо, ни у одного из пациентов не возникло нежелательных эффектов, вызванных приемом препарата [15].

Динамика уровня спонтанной продукции про- и противовоспалительных цитокинов и АФК мононуклеарными лейкоцитами крови, а также концентраций в сыворотке крови белков острой фазы в ходе 8-недельной терапии аторвастатином представлена в табл. 2.

Статистически значимое снижение на фоне лечения аторвастатином концентраций в сыворотке крови острофазовых белков (вч-СРБ, неоптерина) и наиболее изученных, по данным литературы, провоспалительных цитокинов в супернатантах мононуклеарных лейкоцитов (IL-1β, IL-6 и TNF-α), а также уменьшение уровня спонтанной продукции АФК и моноцитами и лимфоцитами (см. рисунок) свидетельствуют о противовоспалительном эффекте проводимой терапии.

Обращает на себя внимание уменьшение на фоне лечения концентрации в сыворотке крови гормона жировой ткани лептина. Динамика концентрации лептина под влиянием лечения аторвастатином нами приведена не случайно. Хорошо известно о взаимосвязи этого адипокина с маркерами системного воспаления, которую объясняют свойством лептина стимулировать клеточный иммунитет и влиять на продукцию провоспалительных цитокинов и АФК [22].

Для определения связи между уровнем спонтанной продукции изучаемых нами цитокинов и концентрацией белков острой фазы в сыворотке крови проведен корреляционный анализ, который установил положительную взаимосвязь уровня продукции IL-1β с концентрацией вч-СРБ (r=0,381; p<0,05), IL-2 с – концентрацией фибриногена (r=0,319; p<0,05), IL-6 – с вч-СРБ (r=0,320; p<0,05) и уровнем фибриногена (r=0,290; p<0,05), TNF-α – с концентрацией всех оцениваемых белков острой фазы: вч-СРБ (r=0,277; p<0,05), фибриногена (r=0,408; p<0,05) и неоптерина (r=0,339; p<0,05), а также с уровнем лептина (r=0,386; p<0,05), MCP-1 – с вч-СРБ (r=0,367; p<0,05).

Инкубация мононуклеарных лейкоцитов с 1 мкмоль аторвастатина сопровождалась статистически значимым снижением уровня спонтанной продукции IL-6 и MCP-1, что, вероятно, является свидетельством непосредственного ингибирующего действия аторвастатина на продукцию этих цитокинов и отчасти объясняет его противовоспалительный эффект (табл. 3).

Обсуждение

Результаты многочисленных контролируемых клинических исследований с использованием статинов свидетельствуют о том, что эти лекарственные средства, оказывая гиполипидемическое действие, снижают сердечно-сосудистую и общую смертность, улучшают КЖ и прогноз у больных с высоким риском развития коронарных осложнений [14, 24, 25]. Противовоспалительный эффект статинов изучался в многоцентровых контролируемых клинических исследованиях, главным образом, по динамике уровня СРБ в сыворотке крови и обнаруживался даже при непродолжительном лечении, что согласуется с полученными нами результатами [26]. Механизм снижения концентрации данного белка острой фазы под влиянием статинов до конца не раскрыт, но есть предположение, что последние ослабляют экспрессию провоспалительных цитокинов — основных индукторов синтеза СРБ печенью. Такое предположение получено на основании ряда исследований, в которых анализировались статистически значимые снижения концентраций провоспалительных цитокинов на фоне лечения статинами, главным образом, в сыворотке крови [25].

Цитокины, обладающие провоспалительной активностью, могут синтезироваться разными клетками, однако их основными источниками считаются активированные мононуклеарные лейкоциты. Данные по изучению влияния статинов на спонтанную продукцию цитокинов мононуклеарными лейкоцитами крови in vivo и in vitro немногочисленны и фрагментарны [20, 21, 26]. Различия по дизайну исследований и используемым статистическим приемам затрудняют сопоставления результатов разных авторов, этим отчасти и объясняется наш интерес к данной проблеме.

Полученные нами сведения о статистически значимом снижении спонтанной продукции мононуклеарными лейкоцитами крови на фоне лечения аторвастатином ряда провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNF-α) и отсутствие значительной динамики уровней других цитокинов (см. табл. 2) свидетельствуют об избирательном действии статинов, которое может зависеть от выбора самого препарата, его дозы и продолжительности терапии.

Установленные нами положительные взаимосвязи концентраций в крови белков острой фазы и уровня спонтанной продукции цитокинов моноуклеарными лейкоцитами, а также данные литературы позволяют предполагать, что в основе противовоспалительного действия статинов лежит, с одной стороны, их способность непосредственно благотворно влиять на функциональное состояние мононуклеарных лейкоцитов, уменьшая продукцию в них провоспалительных цитокинов, которые являются основным стимулятором синтеза белков острой фазы печенью, с другой стороны, этот эффект достигается опосредованно через уменьшение синтеза лептина и снижение его влияния на клеточный иммунитет и продукцию цитокинов и АФК иммунокомпетентными клетками. И, наконец, противовоспалительный эффект может быть связан с основным гиполипидемическим действием препаратов этой группы, поскольку известно, что окисленные ЛНП, связываясь с иммунокомпетентными клетками, стимулируют продукцию ими цитокинов [12].

Динамика концентраций цитокинов в супернатантах мононуклеарных лейкоцитов, полученных после инкубации клеток с аторвастатином, подтверждает предположение о непосредственном ингибирующем влиянии этого препарата на спонтанную продукцию некоторых провоспалительных цитокинов (IL-6 и MCP-1) иммунокомпетентными клетками. Отмечена также тенденция к снижению концентрации IL-1β (см. табл. 3). Отсутствие статистически значимой динамики концентрации TNF-α в присутствии аторвастатина в условиях in vitro при существенном снижении уровня этого цитокина in vivo на фоне 8-недельной терапии позволяет предположить, что непосредственного ингибирующего влияния изучаемый статин на этот цитокин не оказывает, а действует опосредованно, через уменьшение синтеза лептина. Данное умозаключение подтверждается установленной нами положительной связью между концентрацией лептина в сыворотке крови и уровнем спонтанной продукции TNF-α мононуклеарными лейкоцитами. Обращает на себя внимание значительное снижение концентрации MCP-1 в супернатантах мононуклеарных лейкоцитов в условиях in vitro, что позволяет предполагать непосредственное ингибирующее влияние аторвастатина на этот хемокин, при этом значительной динамики концентрации последнего на фоне лечения не произошло. Этот раздел работы требует дополнительного изучения спонтанной продукции MCP-1 мононуклеарными лейкоцитами на фоне лечения аторвастатином, возможно, с использованием разных дозировок и продолжительности лечения.

Уровень АФК в клетках крови характеризует их метаболическое состояние, его изменение при МС служит сигнальным механизмом для запуска в организме различных клеточных процессов, оказывающих неблагоприятное влияние. Статистически значимое уменьшение спонтанной продукции АФК мононуклеарными лейкоцитами на фоне 8-недельной терапии аторвастатином (см. табл. 2; см. рисунок) свидетельствует о его антиоксидантном действии и частично объясняет способность статинов положительно влиять на качество жизни [24].

Отсутствие статически значимой динамики продукции АФК (см. табл. 3) после инкубации взвеси мононуклеарных лейкоцитов с аторвастатином позволяет предполагать отсутствие непосредственного влияния аторвастатина на способность иммунокомпетентных клеток продуцировать АФК, и является основанием для предположения о том, что в основе антиоксидантного действия аторвастатина лежит снижение концентрации лептина (индуктора окислительного стресса), с одной стороны, и подтвержденная результатами других исследователей [27, 28] активация антиоксидантных систем организма — с другой.

Заключение

Таким образом, 8-недельная терапия аторвастатином (липримар, «Pfizer Inc.», Нью-Йорк, США) пациентов с гипертонической болезнью II стадии в сочетании с мета­болическим синдромом в индивидуально подобранных дозах (от 20 до 40 мг/сут) не только способствует статистически значимому снижению атерогенных фракций холестерина и является безопасной, но и способствует­ уменьшению концентрации белков острой фазы в сыворотке крови и уменьшению спонтанной продукции мононуклеарными лейкоцитами крови ряда провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода. В основе противовоспалительного действия аторвастатина лежит как непосредственное ингибирующее влияние на продукцию ряда цитокинов (интерлейкина-6 и MCP-1) иммунокомпетентными клетками, так и сложное опосредованное влияние на продукцию других провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода.

Дальнейшее изучение механизмов противовоспалительного действия статинов необходимо для разработки критериев эффективности противовоспалительного лечения для пациентов с метаболическим синдромом и расширения показаний к назначению препаратов этой группы данной категории пациентов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009–2013 годы (соглашение № 8601) и Российского фонда фундаментальных исследований (договор № 13-04-01225 А), Совета по грантам Президента Российской Федерации, № НШ-4184.2014.7».

Список литературы

1. Беспалова И.Д., Медянцев Ю.А., Калюжин В.В., Мурашев Б.Ю., Осихов И.А. Качество жизни больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия 2012;4:304—309.
2. Беспалова И.Д., Медянцев Ю.А., Калюжин В.В. Качество жизни больных ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с компонентами метаболического синдрома и маркерами системного воспаления. Бюл сиб мед 2012;6:17—20.
3. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Камаев Д.Ю. Факторы, влияющие
на качество жизни больных, перенесших инфаркт миокарда. Кардиология 2001;4:58.
4. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Рязанцева Н.В. и др. Качество жизни больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с метаболическим синдромом: результаты факторного анализа. Тер арх 2012;12:18—22.
5. Маколкин В.И. Метаболический синдром. М: Медицинское информационное агентство 2010;144.
6. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Рекомендации экспертов Всероссийского общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). М: Доктор.Ру 2010;18.
7. Potenza M.V., Mechanick J.I. The metabolic syndrome: definition, global impact, and pathophysiology. Nutr Clin Pract 2009;24:560—577.
8. Беспалова И.Д., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В. и др. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний. Сиб мед журн 2013;2:5—9.
9. Калюжин В.В., Сибирева О.Ф., Беспалова И.Д. и др. Протромботический статус у пациентов с метаболическим синдромом: связь с воспалением. Тер арх 2013;10:29—33.
10. Часовских Н.Ю., Рязанцева Н.В., Кайгородова Е.В. и др. Состояние системы МАР-киназ JNK и Р38 в мононуклеарных лейкоцитах крови
при воспалении. Мед иммунол 2009;6:515—522.
11. Атрощенко Е.С. Плейoтропные эффекты статинов: новый аспект действия ГМК-КоА-редуктазы. Мед новости 2004;3:59—66.
12. Инжутова А.И. Статины снижают дисфункцию эндотелия. Актуальн вопр бол сердца и сосудов 2009;2:61—66.
13. Клинические рекомендации европейского общества кардиологов.
М 2008;186.
14. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации
IV пересмотр. Всероссийское научное общество кардиологов. М 2010;88.
15. Deedwania P.C., Hunninghake D.B., Bays H.E. et al., STELLAR Study Group. Effects of rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on atherogenic dyslipidemia in patients with characteristics of the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2005;95:360—366.
16. Matthews D., Hosker J., Rudenski D. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412—419.
17. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова Л.Н. Стандартизация иммунофенотипирования крови и костного мозга человека. Клин лаб диагн 2002;1:44—50.
18. Ширинский И.В., Ширинский В.С. Влияние статинов на антиген­специфическую активацию лимфоцитов больных ревматоидным артритом — исследование in vitro. Мед иммунол 2008;1:77—80.
19. Blaschke S., Viereck V., Schwarz G. et al. Anti-inflammatory effects of atorvastatin on peripheral blood mononuclear cells and synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2009;38:235—239.
20. Беспалова И.Д., Калюжин В.В., Медянцев Ю.А. Бессимптомная гиперурикемия как компонент метаболического синдрома. Бюл сиб мед 2012;3:14—18.
21. Беспалова И.Д., Калюжин В.В., Рязанцева Н.В. и др. Влияние гиперлептинемии на качество жизни больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия 2013;5:428—434.
22. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Палаткина Л.О. Адипокины и сердечно-сосудистые заболевания: патогенетические параллели и терапевтические эффекты. Артериальная гипертензия 2011;3:203—208.
23. Дружинина Ю.Г., Рыжикова С.Л., Рябичева Т.Г., Вараксин Н.А. Определение уровней спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов здоровых доноров ex vivo. Мед иммунол 2009;4—5:473.
24. Беспалова И.Д., Калюжин В.В., Рязанцева Н.В. и др. Влияние 8-недельной терапии аторвастатином на качество жизни больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия 2013;2:125—131.
25. Силонова А.А., Барбараш О.Л., Акбашева О.Е. и др. Влияние аторвастатина
на липидтранспортную функцию крови, маркеры инсулинорезистент-
ности и показатели воспаления у пациентов с инфарктом миокарда
в динамике госпитального периода. Сердце 2012;6:330—336.
26. Gupta A., Badyal D.K, Khosla P.P. et al. Effect of atorvastatin on hs-CRP
in acute coronary syndrome. Br J Clin Pharmacol 2008;66:411—413.
27. Гольдерова А.С., Алексеева Е.А., Ефремова С.Д. и др. Оценка влияния аторвастатина на продукцию цитокинов у больных нестабильной стенокардией. Цитокины и воспаление 2013;3:61—64.
28. Щукин Ю.В., Вачев А.Н., Дьячков В.А. и др. Влияние кратковременной высокодозной терапии аторвастатином на состояние окислительного стресса и эндогенного воспаления у больных с распространенным атеросклерозом. Каз мед журн 2008;3:298—303.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Томск
Беспалова И.Д. - к.м.н., зав. кафедрой социальной работы, социальной и клинической психологии.
Рязанцева Н.В. - д.м.н., зав. кафедрой молекулярной медицины и клинической лабораторной диагностики, проф. Университета.
Калюжин В.В. - д.м.н., проф. кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины, проф. Университета.
Кафедра патофизиологии
Мурашев Б.Ю. - аспирант кафедры.
Осихов И.А. - аспирант кафедры.
МУЗ «Томская центральная районная больница»
Медянцев Ю.А. - врач-терапевт.
E-mail: innadave@mail2000.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь