Влияние длины теломер и активности теломеразы на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий

В данном обзоре описана значимость теломер и теломеразы для репродукции человека. Рассмотрено влияние сопутствующих заболеваний на длину теломер у женщин и мужчин. Описана активность теломеразы и длины теломер на разных этапах онтогенеза: от сперматогенеза и оогенеза до последующего развития эмбрионов. Представлена информация о разных исследованиях, проведенных в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), показывающих связь между длиной теломер, теломеразной активностью и фертильностью. Многие работы показали, что длина теломер в половых клетках человека оказывает положительное влияние на формирование и дальнейшее развитие эмбрионов. Также была продемонстрирована взаимосвязь между длиной теломерных участков и фертильностью. Например, у мужчин с более короткими теломерами формировались эмбрионы более низкого качества, нежели у мужчин с более длинными теломерами сперматозоидов. Также у мужчин с повышенной фрагментацией ДНК сперматозоидов наблюдается пониженная длина теломер. У женщин короткая длина теломер ассоциирована с различными заболеваниями. Наличие удлиненных теломеров в ооцитах показало, что вероятность формирования эмбрионов хорошего качества возрастает.
Заключение. Роль длины теломер и активности теломеразы в половых клетках может позволить спрогнозировать эффективность программ ВРТ, а также в будущем внедрить новые анализы, ориентированные на поиск причин мужского и женского бесплодия.

Теломеры – это участки на концах хромосом, состоящие из определенной теломерной ДНК и белков. Человек и все позвоночные на концах всех хромосом имеют монотонный повтор TTAGGG размером в сотни и тысячи оснований [1]. В подавляющей части соматических клеток теломерная ДНК становится короче в процессе пролиферации клеток в результате неполного удвоения концевых участков (концевой недорепликации), когда полученная копия выходит короче оригинальной [1]. Когда пролиферация клеток заканчивается, и клетка теряет способность делиться, укороченные (но при этом включающие в себя несколько тысяч оснований ДНК) теломеры приводят к явлению репликативного старения [1].

Hayflick L. в начале 1960-х гг., наблюдая за фибробластами, развивающимися в культуре, обнаружил, что после 50 делений клетка переходит в неделящееся состояние, а позже наступает апоптоз [2]. Причиной служит постепенное укорочение теломерных участков при каждом последующем делении клетки [2].

Спустя 10 лет русский ученый, биолог А.М. Олов­ников выдвинул теорию маргинотомии. Ее суть заключалась в том, что из-за недорепликации последовательностей ДНК на концевых участках клетка способна делиться ограниченное количество раз, то есть при матричном синтезе нуклеотидов ДНК-полимераза не может полностью повторить линейную матрицу, и новая копия становится короче предыдущей, что сокращает пролиферативный потенциал клеток и приводит впоследствии к клеточному старению [3, 4]. По мнению автора, «нестарение» бактерий можно объяснить кольцевым строением ДНК, а концевые участки раковых и стволовых клеток удлиняются за счет особого фермента, который назван тандем-ДНК-полимеразой [3, 4].

В 1985 г. Кэрол Грейдер обнаружила, что существует специфический фермент, благодаря которому на теломерных участках хромосомы к 3’-концу добавляются повторяющиеся фрагменты нуклеотидов [5]. Специфический фермент получил название теломеразы, которая является обратной транскриптазой [5]. Так теория Оловникова была подтверждена. Далее было выявлено, что в процессе репликации теломерных участков принимает участие не только теломераза, а еще и ряд ферментов (теломеразный комплекс), стабилизируя укорочения и удлинения концов хромосом [6].

Поддержание активности теломеразы в течение более длительного времени необходимо, чтобы половые клетки задерживали разрушение теломер, таким образом, избегая дефектов сегрегации хромосом, которые могли бы способствовать анеуплоидным или несбалансированным гаметам [6].

За последние несколько лет биология теломер стала важной темой в области репродукции человека, что побудило ряд исследований сосредоточиться на связи между длиной теломер и сперматогенезом, мужской фертильностью, развитием и качеством эмбрионов во время проведения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также такими женскими заболеваниями, как синдром поликистозных яичников, преждевременная недостаточность яичников и эндометриоз [5–7].

Поскольку активность теломеразы в большинстве клеток взрослого организма прекращается, теломеры подвержены постепенному укорочению, что приводит к явлению, известному как репликативное старение [8]. Количество клеточных делений фактически ограничено, и этот предел, известный как «предел Хейфлика», представляет собой явление, после которого происходит остановка клеточного цикла [9].

Длина теломер сперматозоидов и ее роль в репродукции

Напротив, в отличие от того, что происходит в соматических клетках, активность теломеразы в мужских половых клетках останавливается позже во время сперматогенеза. Это событие может частично объяснить, почему у сперматозоидов теломеры длиннее других типов клеток [8–12]. Высокая активность теломеразы в сперматогониях типа А медленно снижается вплоть до полной инактивации фермента в зрелых сперматозоидах [13].

Сперматогонии подвергаются большему количеству митотиче...

Петрова О.В., Кириллова А.О., Налобин Д.С., Ушакова И.В., Абубакиров А.Н.