Влияние инкретина глюкагоноподобного пептида-1 на фенотипический профиль мононуклеарных клеток при задержке роста плода

Актуальность: Глюкагоноподобный пептид-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1) – инкретин, регулирующий секрецию инсулина, повышен при задержке роста плода. GLP-1 способен связываться со своими мембранными рецепторами лейкоцитов и менять их фенотип.
Цель: Изучить влияние GLP-1 на фенотипический профиль мононуклеарных клеток периферической крови у беременных с задержкой роста плода и определить потенциальные диагностические маркеры.
Материалы и методы: Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе in vitro было изучено влияние агониста рецептора GLP-1 (лираглутида) на фенотипический профиль мононуклеарных клеток периферической крови 12 беременных женщин (6 пациенток с задержкой роста плода и 6 пациенток с физиологически протекающей беременностью) при помощи проточного цитофлоуриметра. На втором этапе в исследование было включено 56 беременных, которые были разделены на 2 группы: основная группа – 32 женщины с задержкой роста плода, группа сравнения – 24 пациентки с физиологическим течением беременности. Была проведена оценка диагностической значимости полученных маркеров (CD4, CD8, СD86 и CD163) путем изучения их содержания и уровня экспрессии в периферической крови беременных. 
Результаты: При оценке влияния лираглутида in vitro на мононуклеарные клетки периферической крови беременных выявлено статистически значимое снижение CD8+ лимфоцитов (р=0,03), понижение экспрессии CD8 в лимфоцитах (р=0,03) и повышение экспрессии CD163 в моноцитах (p=0,05). В крови беременных женщин с задержкой роста плода было отмечено статистически значимое более высокое относительное содержание CD4+ (р=0,02) и CD163+ (р=0,001) моноцитов и более низкое относительное содержание CD8+ лимфоцитов (р=0,006). При этом уровень экспрессии CD163 в основной группе был статистически значимо повышен (р=0,02), в то время как уровень экспрессии CD86 моноцитами снижен (p=0,02). Проведенный ROC-анализ показал потенциальную диагностическую ценность относительного содержания CD163+ моноцитов в крови беременных для диагностики задержки роста плода (AUC=0,83). 
Заключение: Полученные данные показали, что GLP-1 при задержке роста плода запускает специфический клеточный ответ в виде активации выраженного противовоспалительного эффекта в крови женщин. Изучение данного сигнального пути может позволить понять новые механизмы развития задержки роста плода и установить потенциальные маркеры, которые позволят верифицировать данное осложнение беременности на антенатальном этапе.

Вклад авторов: Красный А.М., Кан Н.Е., Борисова А.Г., Солдатова Е.Е., Тютюнник В.Л., Волочаева М.В. – концепция и разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи, редактирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ №24-64-00006.
Одобрение этического комитета. Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Красный А.М., Кан Н.Е., Борисова А.Г., Солдатова Е.Е., Тютюнник В.Л.,
Волочаева М.В. Влияние инкретина глюкагоноподобного пептида-1 на 
фенотипический профиль мононуклеарных клеток при задержке роста плода.
Акушерство и гинекология. 2024; 10: 74-81
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.156

Задержка роста плода (ЗРП) является актуальной проблемой современного акушерства, занимая ведущее место среди причин перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2].

Малые размеры при рождении могут привести к увеличению заболеваемости в перинатальном периоде и повышенному риску развития сердечно-сосудистых, неврологических и метаболических заболеваний во взрослом возрасте [3]. Воздействие различных неблагоприятных факторов в период беременности оказывает значительное влияние на эпигенетические процессы, которые играют ключевую роль в фетальном программировании. Согласно данной концепции воздействие факторов внутри­утробной среды приводит к изменениям в метаболических и иммунных процессах при ЗРП [3–5].

В ранее проведенном нами исследовании [5] было представлено описание гормонов и адипокинов, участвующих в регуляции энергетического метаболизма при ЗРП и их роль в патогенезе данного осложнения беременности. Наибольший интерес представляет изучение глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), уровень которого у пациенток с ЗРП оставался высоким относительно группы сравнения на протяжении беременности и увеличивался ближе к доношенному сроку.

GLP-1 представляет собой инкретин, секретируемый после приема пищи из L-клеток тонкого кишечника и регулирующий гомеостаз глюкозы [6]. Согласно данным литературы, рецептор GLP-1 (GLP-1R) экспрессируется на многих типах клеток, включая макрофаги [7]. Однако до сих пор проведено мало исследований, в которых изучалось значение передачи сигналов GLP-1/GLP-1R и их активации.

Shiraishi D. et al. обнаружили, что GLP-1 индуцирует активацию преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3). Как известно, STAT3 в макрофагах участвует в регуляции иммунных реакций [8]. Активация STAT3 необходима для дифференцировки макрофагов из фенотипа М1, продуцирующих преимущественно провоспалительные цитокины, в направлении фенотипа М2, вырабатывающих противовоспалительные факторы [9].

При изучении влияния GLP-1 на лимфоциты крови было обнаружено, что GLP-1 способен блокировать SDF-1-индуцированную миграцию CD4+ лимфоцитов [10].

Исходя из вышесказанного, GLP-1 способен влиять на фенотип лейкоцитов, связываясь со своими мембранными рецепторами, что приводит к появлению характерного фенотипа лейкоцитов (макрофагов и лимфоцитов), а именно противовоспалительного. Учитывая роль GLP-1 в развитии ЗРП, нами было решено изучить его влияние на про- и противовоспалительные факторы мононуклеарных клеток крови беременных женщин с ЗРП.

Цель исследования: изучить влияние GLP-1 на фенотипический профиль мононуклеарных клеток периферической крови женщин с ЗРП и определить потенциальные диагностические маркеры.

Материалы и методы

На базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (далее – Центр) проведено исследование, в которое были включены 56 беременных [5].

В основную группу (группа I) вошли 32 пациентки с установленным постнатально диагнозом ЗРП. Группу сравнения (группа II) составили 24 пациентки, у которых задержки роста не наблюдалось.

На антенатальном этапе диагноз ЗРП устанавливался согласно клиническим рекомендациям «Недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери (задержка роста плода)» [2] и критериям единого консенсусного документа Дельфийской системы. После родоразрешения проводилась оценка массо-ростовых показателей новорожденного при помощи перцентильных шкал INTERGROWTH-21 [5]. При массо-ростовых показателях ниже 10-го процентиля устанавливался диагноз малого или маловесного к сроку гестации [11].

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Отбор пациенток и забор крови проводился по обращаемости в профильные отделения Центра по методу подбора пар согласно критериям включения и исключения, после подписания ими информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст от 18 до 45 лет, одноплодная беременность на сроке 22–40 недель, осложнившаяся ЗРП (для основной группы), отсутствие ЗРП (для группы сравнения), подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании [12].

Критерии исключения: многоплодная беременность, преэклампсия во время беременности, использование донорских программ вспомогательных репродуктивных технологий, тяжелая экстрагенитальная патология, антифосфолипидный синдром, обострение инфекционных забол...

Красный А.М., Кан Н.Е., Борисова А.Г., Солдатова Е.Е., Тютюнник В.Л., Волочаева М.В.