Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на суточный профиль артериального давления и показатели метаболизма у больных сахарным диабетом 2-го типа

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.11.20-24

17.11.2014
887

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, 400031 Волгоград, пл. Павших Борцов, 1

Цель исследования — оценить влияние 24-недельной комбинированной антигипертензивной терапии лизиноприлом и амлодипином (экватор) на суточный профиль артериального давления (АД), инсулинорезистентность (ИР), показатели углеводного и липидного обменов у больных артериальной гипертензией (АГ) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа. В исследование включены 30 больных АГ
II—III стадии в сочетании с СД 2-го типа в возрасте 40—65 лет. Назначена комбинированная антигипертензивная терапия амлодипином 6,0±0,4 мг/сут и лизиноприлом 12,0±0,9 мг/сут в течение 24 нед. Всем больным проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД), определяли уровни глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA1c), базального инсулина, липидный состав венозной крови натощак, оценивали инсулинорезистентность (ИР). На фоне длительной терапии комбинированным препаратом лизиноприла и амлодипина, строгого соблюдения приема сахароснижающих препаратов и рекомендаций по диете у всех больных были достигнуты целевые уровни АД и концентрации HbА1c. Через 24 нед терапии выявлены статистически значимые изменения систолического АД среднее (САД) (Δ%=-15,6), диастолического АД (ДАД) среднее (Δ%=-16,2), индекса времени (ИВ) САД день (Δ%=-50,1), ИВ ДАД день (Δ%=-51,3), ИВ ДАД ночь (Δ%=-59,2), вариабельности САД (ВСАД) сутки (Δ%=-15,8), величины утреннего подъема (ВУП) САД (Δ%=-41,8), ВУП ДАД (Δ%=-41,8), скорости утреннего подъема (СУП) САД (Δ%=-74,1) и СУП ДАД (Δ%=-65,8) по сравнению с исходными значениями. Статистически значимо уменьшился процент больных с повышенной ВСАД сутки (Δ%=-36,7), ВДАД сутки (Δ%=-23,3), ВСАД день (Δ%=-36,7), ВДАД день (Δ%=-30,0). Статистически значимо уменьшились уровень глюкозы в крови натощак на 22,1%, концентрация общего холестерина (ОХС) на 8,8%, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) на 15%, триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови на 4,4% и метаболического индекса (МИ) на 32,7% через 24 нед лечения. Длительная комбинированная антигипертензивная терапия лизиноприлом и амлодипином достоверно улучшает параметры суточного профиля АД, уменьшает степень выраженности ИР, не оказывает негативного влияния на показатели углеводного и липидного обменов у больных АГ и СД 2-го типа.

В настоящее время в экономически развитых странах мира сохраняются высокие темпы роста заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2-го типа [1] одновременно с высоким уровнем распространенности артериальной гипертензии (АГ) в популяции без тенденции к снижению [2, 3].

СД и АГ — две взаимосвязанные патологии, которые оказывают мощное взаимоусиливающее повреждающее действие, направленное сразу на несколько органов-мишеней: сердце, почки, сосуды [4]. Более чем у 80% пациентов с СД 2-го типа имеется АГ [5]. Сочетание СД 2-го типа и АГ несет в себе угрозу преждевременной инвалидности и смерти от сердечно-сосудистых осложнений [5].

При СД 2-го типа развитие АГ в 50—70% случаев предшествует нарушению углеводного обмена [4]. Как правило, такие больные имеют избыточную массу тела, нарушения липидного обмена, позже у них появляются признаки нарушенной толерантности к углеводам, которые затем у 40% пациентов преобразуются в развернутую картину СД 2-го типа. В 1988 г. G. Reaven предположил, что в основе развития всех перечисленных нарушений (АГ, дислипидемии, ожирения, нарушенной толерантности к углеводам) лежит единый механизм — нечувствительность периферических тканей (мышечной, жировой, клеток эндотелия) к действию инсулина [6]. Инсулинорезистентность (ИР) приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии, которая долгое время может поддерживать нормальный углеводный обмен. Гиперинсулинемия в свою очередь запускает целый каскад патологических механизмов, ведущих к развитию АГ, дислипидемии и ожирения [4]. Гиперинсулинемия обеспечивает повышение артериального давления (АД) посредством нескольких механизмов [5]:

  • инсулин повышает активность симпатико-адреналовой системы;
  • инсулин повышает реабсорбцию натрия и жидкости в проксимальных канальцах почек;
  • инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов, что сужает их просвет;
  • инсулин блокирует активность Na-K-АТФазы и Ca-Mg-АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са2+ и повышая чувствительность сосудов к воздействию вазоконстрикторов.

Таким образом, АГ при СД 2-го типа является частью общего симптомокомплекса, в основе которого лежит ИР. ИР — это не только независимый фактор риска развития сосудистых катастроф, но и дополнительный фактор, ухудшающий течение и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [6, 7]. По этой причине ранняя диагностика ИР считается одним из методов первичной профилактики сердечно-сосудистой патологии и СД 2-го типа [8].

Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (версия 2013 г.), «внеофисное» измерение АД является более предпочтительным, чем офисное, у лиц с АГ, в том числе с сопутствующим СД 2-го типа [3]. Мета-анализы проспективных исследований в популяции лиц с нормальным АД и больных АГ показывают, что результаты, полученные при суточном мониторировании АД (СМАД), являются лучшим предиктором сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с обычным офисным измерением АД [3].

Первичная цель лечения больных АГ и СД 2-го типа заключается в максимальном снижении общего долгосрочного риска развития сердечно-сосудистой патологии. Для этого необходима коррекция всех обратимых факторов риска (гипергликемии, дислипидемии), сопутствующих заболеваний и повышенного АД как такового (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Поэтому особенностью ведения пациентов с АГ и СД 2-го типа является тщательный контроль уровня глюкозы и липидов в крови, а также АГ [9].

Таким образом, изучение влияния антигипертензивной терапии на суточный профиль АД, оценка степени выраженности ИР и метаболических эффектов проводимой терапии — важные задачи при лечении АГ у больных СД 2-го типа.

Цель исследования: оценить влияние длительной (24-недельной) комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином и лизиноприлом на суточный профиль АД, ИР, показатели углеводного и липидного обменов у больных АГ и СД 2-го типа.

Материал и методы

Работа выполнена в дизайне открытого проспективного неконтролируемого исследования: включены 30 больных АГ II—III стадии в сочетании с СД 2-го типа в возрасте 40—65 лет. Пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в табл. 1. У всех пациентов, принимавших антигипертензивные препараты до включения в исследование, не были достигнуты целевые уровни АД (менее 140/85 мм рт.ст.) [10]. За 5—7 дней до включения в исследование больным отменяли антигипертензивные препараты («отмывочный период»). Пациентам была назначена комбинированная антигипертензивная терапия амлодипином 6,0±0,4 мг/сут и лизино­прилом 12,0±0,9 мг/сут (экватор, «Gedeon Richter», Венгрия), продолжалась гиполипидемическая терапия аторвастатином 17,0±0,9 мг/сут, а также комбинированная сахароснижающая терапия метформином 1100,0±50 мг/сут и гликлазидом 80,0±7,2 мг/сут в течение 24 нед.

Физическое обследование включало оценку общего состояния, клиническое измерение АД на обеих руках в положении пациента сидя по стандартной методике, антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ). Кроме того, у обследуемых подсчитывали частоту сердечных сокращений (ЧСС). Всем больным проводили СМАД портативным ABPM «Meditech 04». Анализировали стандартные показатели СМАД: максимальные, минимальные, средние величины систолического (САД), диастолического (ДАД) АД, ЧСС, пульсовое АД — ПАД (норма менее 53 мм рт.ст., у пожилых больных — менее 60 мм рт. ст.), индекс времени (ИВ) САД и ДАД (норма менее 25%, более 25% — нестабильная АГ, более 50% — стабильная АГ), вариабельность САД, ДАД в периоды бодрствования, сна и за 24 ч (норма ВСАД день менее 15,5 мм рт.ст., ВСАД ночь менее 14,8 мм рт.ст., ВСАД сутки менее 15,2 мм рт.ст.; ВДАД день менее 13,3 мм рт.ст., ВДАД ночь менее 11,3 мм рт.ст., ВДАД сутки менее 12,3 мм рт.ст.), определяли тип суточной кривой. Выраженность двухфазного ритма АД оценивали по суточному индексу (СИ) с использованием традиционных критериев определения выраженности двухфазного ритма: диппер при СИ 10—20% — норма, нон-диппер — СИ 0—10% — недостаточное ночное снижение АД, овер-диппер — СИ >20% — чрезмерное снижение АД ночью, найт-пикер — СИ<0 — ночная АГ [11, 3].

Уровень глюкозы в венозной крови натощак исследовали унифицированным колориметрическим глюкозооксидазным методом с помощью наборов «Lachema».

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определяли методом боратного аффинного анализа с помощью наборов NycoCard HbA1c, Axis-Shield, на NycoCard ридере II (Axis-Shield).

Концентрацию базального инсулина определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов DRG на биохимическом анализаторе «Униплан».

Липидный состав крови оценивали ферментативным методом с помощью наборов «Assel» на биохимическом анализаторе «Liasys» с расчетом индекса атерогенности (ИА).

ИР оценивали косвенными методами, представляющими собой математические модели в виде различных индексов, характеризующих чувствительность тканей к инсулину [8].

Применяли расчетный индекс HOMA-IR, отношение триглицеридов (ТГ) к холестерину (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП) и метаболический индекс (МИ) с использованием показателей углеводного и липидного состава крови [8].

На основании полученных результатов определяли наличие ИР при значении индекса HOMA-IR более 2 усл. ед., индекса соотношения ТГ к ХС ЛВП>1,37 усл. ед. и МИ≥7 усл. ед. [8].

Обработку данных исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ «Microsoft Office Excel 2007». Результаты представлены в виде M±m, где M — среднее значение, m — ошибка среднего или в виде абс. числа больных (%) и в %. Для оценки достоверности различий между показателями использовали t-критерий Стьюдента, точный метод Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

На фоне длительной терапии комбинированным препаратом лизиноприл+амлодипин, строгого соблюдения схемы приема сахароснижающих препаратов и рекомендаций по диете у всех больных были достигнуты целевые уровни АД и HbА1c. Офисное САД снизилось на 21,5% (p<0,05), а офисное ДАД — на 10,9% (p<0,05) — табл. 1.

При анализе результатов СМАД (табл. 2) через 24 нед терапии выявлены статистически значимые изменения САД среднее (Δ%=-15,6), ДАД среднее (Δ%=-16,2), ИВ САД день (Δ%=-50,1), ИВ ДАД день (Δ%=-51,3), ИВ ДАД ночь (Δ%=-59,2), ВСАД сутки (Δ%=-15,8), величины утреннего подъема (ВУП) САД (Δ%=-41,8), ВУП ДАД (Δ%=-41,8), скорости утреннего подъема (СУП) САД (Δ%=-74,1) и СУП ДАД (Δ%=-65,8) по сравнению с исходными значениями. Статистически значимо уменьшился процент больных с повышенной ВСАД сутки (76,7% исходно против 40% после лечения; Δ%=-36,7), ВДАД сутки (70% исходно против 46,7% после лечения; Δ%=-23,3), ВСАД день (70% исходно против 33,3% после лечения; Δ%=-36,7), ВДАД день (70% исходно против 40,0% после лечения; Δ%=-30).

Рекомендации по соблюдению низкокалорийной диеты без дополнительной медикаментозной коррекции терапии СД 2-го типа, данные пациентам в начале лечения, положительно повлияли на показатели углеводного (табл. 3) и липидного (табл. 4) обменов: статистически значимо уменьшились уровень глюкозы в крови натощак на 22,1% (с 9,5±0,6 до 7,4±0,3 ммоль/л через 24 нед лечения), концентрация общего холестерина (ОХС) на 8,8% (с 5,68±0,15 до 5,18±0,13 ммоль/л), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) на 15% (с 3,54±0,15 до 3,01±0,13 ммоль/л) и ТГ в сыворотке крови на 4,4% (с 2,25±0,09 до 2,15±0,1 ммоль/л).

На фоне длительной терапии комбинированным препаратом лизиноприл+амлодипин на 32,7% уменьшился МИ (с 19,6±2,4 до 13,2±1,5 усл. ед.; p<0,05), характеризующий степень выраженности ИР.

Обсуждение

Длительная комбинированная терапия лизиноприлом и амлодипином обеспечила высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа [12].

Лечение комбинированным препаратом лизиноприл+амлодипин в течение 24 нед статистически значимо улучшало не только уровни офисного АД (как САД, так и ДАД), но и суточный профиль АД в изучаемой группе пациентов. Статистически значимое уменьшение ИВ САД день и ИВ ДАД день, ночь свидетельствуют о снижении нагрузки давлением. Для пациентов с АГ и СД 2-го типа важно достоверное снижение процента лиц с повышенными ВСАД сутки, ВДАД сутки, ВСАД день и ВДАД день, так как превышение нормы вариабельности АД приводит к субклиническому, а затем и клиническому поражению левого желудочка (ЛЖ), почек и сосудов [13].

Недостаточное снижение АД ночью нарушает ротационные механизмы и геометрию ЛЖ [14]. В нашем исследовании отмечено уменьшение процента пациентов с СИ САД<10% и СИ ДАД<10% на 13,3 и 13,3% соответственно. Хотя значения по этим показателям не достигли статистической значимости, мы можем констатировать положительное влияние комбинированной антигипертензивной терапии на тип суточной кривой.

Достоверное снижение СУП САД и СУП ДАД, а также ВУП САД и ВУП ДАД свидетельствует об уменьшении риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений в ранние утренние часы [15].

При назначении антигипертензивной терапии мы должны учитывать не только ее способность снижать АД, но и метаболические эффекты. Длительное лечение комбинированным препаратом лизиноприл+амлодипин не оказывало негативного влияния на параметры углеводного и липидного обменов.

Результаты свидетельствуют о статистически значимом уменьшении МИ, что подтверждает снижение степени выраженности ИР у больных АГ и СД 2-го типа.

Заключение

Таким образом, длительная комбинированная антигипертензивная терапия лизиноприлом и амлодипином (экватор) является высокоэффективной, безопасной и хорошо переносится пациентами: во время исследования у больных артериальной гипертензией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа не были зарегистрированы никакие нежелательные явления.

Лечение комбинированным препаратом лизино­прил+ амлодипин в течение 24 нед достоверно улучшает параметры суточного профиля артериального давления, уменьшает степень выраженности инсулинорезистентности, не оказывает негативного влияния на показатели углеводного и липидного обменов у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа.

Исследование проведено в соответствии с руководящими принципами Закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61 и принципами «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice).

Получено разрешение Регионального Этического комитета на проведение клинического исследования — протокол одобрения № 192—2013 от 11.03.2013 г.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов при написании данной рукописи.

Список литературы

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой.
6-е изд. М: Информполиграф 2013.
2. Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. Национальные клинические рекомендации. Сборник. Под ред. Р.Г. Оганова 3-е изд. М: Сицилия-Полиграф 2010;592.
3. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension Eur Heart J 2013;34:2159—2219.
4. Смирнов В.В., Мавричева И.С., Гаврилова А.Е. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом. Леч врач 2009;11:38—44.
5. Маколкин В.И. Применение современных бета-адреноблокаторов при артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом. Фарм вестн 2008;35:41—42.
6. Reaven G.M. Role of insulin resustance in human disease. Diabetes 1988;37:1595—607.
7. Ройтберг Г.Е., Ушакова Т.И., Шархун O.O., Дорош Ж.В. Интегральный подход к диагностике метаболического синдрома в клинической практике. Кардиология 2012;10:45—50.
8. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Шархун O.O. и др. Возможности применения нового метаболического индекса при оценке инсулинорезистентности в клинической практике. Рац фармакотер в кардиол 2014;3:264—274.
9. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В. Особенности ведения пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа: взгляд кардиолога. Фарматека 2013; 16: 52—57.
10. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Титаренко М.Н., Пастухова О.Р. Эндотелиотропные и нефропротекторные эффекты комбинированной антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Рац фармакотер в кардиол 2014;3:
283—287.
11. Рогоза А.Н. Суточное мониторирование артериального давления (по материалам методических рекомендаций ESH 2003). Функц диагн 2004;4:29—44.
12. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В., Островский О.В. Титаренко М.Н. и др. Дисфункция эндотелия — мишень для комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом 2-го типа. Тер арх 2013;9:57—62.
13. Ciobanu A.O., Gherghinescu C.L., Dulgheru R. et al. The impact of blood pressure variability on subclinical ventricular, renal and vascular dysfunction, in patients with hypertension and diabetes. Maedica (Buchar) 2013;8:129—36.
14. Gökdeniz T., Kalaycıoğlu E., Aykan A.Ç. et al. Effects of non-dipper blood pressure pattern on left ventricular rotational mechanics in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: a speckle tracking study. Int J Cardiovasc Imaging. 2014;30:57—65.
15. Luo Y., Wang Y.L., Wu Y.B. et al. Association between the rate of the morning surge in blood pressure and cardiovascular events and stroke. Chin Med J (Engl) 2013;126:510—514.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ
Кафедра внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов
Стаценко М.Е. - д.м.н., проф., проректор по научной работе, зав. кафедрой. Деревянченко М.В. - к.м.н., ассистент
кафедры.
Пастухова О.Р.— аспирант кафедры.
Е-mail: mestatsenko@rambler.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь