Влияние лимфоцитотерапии на фибринолитическую активность крови и иммунные реакции у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе

Цель исследования. Изучить влияние лимфоцитоиммунотерапии (ЛИТ) на уровень цитокинов (TNF-α, IL-10), фибринолитические реакции (уровень и активность PAI-1, антиген t-PA, содержание плазминогена, время XII-зависимого фибринолиза), течение и исходы беременности. Материал и методы. Проспективное когортное исследование 233 пациенток: 69 беременных с привычным невынашиванием, прошедших ЛИТ; 73 женщины, с привычным невынашиванием, получавшие традиционное лечение; 91 гинекологически здоровая пациентка. При сроке беременности 7–8 недель определены содержание цитокинов и показатели фибринолиза. Результаты. ЛИТ повышает активность регуляторного цитокина IL-10 (р=0,0001); снижает провоспалительный ответ цитокина TNF-α (р=0,0001); снижает уровень (р=0,0001) и активность (р=0,0173) PAI-1; увеличивает содержание t-PA (р=0,0413), не приводя к изменению интегрального показателя (XIIа-зависимый фибринолиз). ЛИТ уменьшает число случаев задержки роста плода в 2,5 раза (p<0,05). Заключение. Терапия аллогенными лимфоцитами партнера может рассматриваться как профилактика поздних осложнений беременности.

Терапия активной иммунизации беременных женщин аллогенными лимфоцитами с целью профилактики ранних репродуктивных потерь связана с работами В.И. Говалло и В.М. Сидельниковой [1]. Научный интерес к изучению лимфоцитоиммунотерапии (ЛИТ) с целью профилактики и лечения ранних репродуктивных сохраняется более 30 лет. Нами осуществлен компьютерный поиск оригинальных сообщений по данному вопросу в системе PubMed – национальной медицинской библиотеки США (www.pubmed.com) за период 1984–2015 гг. Найдено около 200 полнотекстовых статей и 5 мета-анализов с результатами исследований по изучению данного вида терапии, отношение к которому в мировом научном сообществе неоднозначное. Ряд исследователей указывает на выраженный протективный эффект [2–6], другие не находят отличий в исходах беременностей [7–13] при проведении иммунизации беременной женщины. Полученные результаты до настоящего времени подвергаются критике [14].

На сегодняшний день доказано, что нарушение иммунологического ответа в период цитотрофобластической инвазии ведет не только к ранним самопроизвольным абортам у пациенток с привычным невынашиванием [15], но и ассоциировано с развитием плацентарной недостаточности и преэклампсии [16–19]. Представляет интерес концепция единства системы иммунитета, гемостаза и фибринолиза, выдвинутая профессором Б.И. Кузником еще в начале восьмидесятых годов прошлого века, согласно которой лейкоциты (лимфоциты и моноциты), макрофаги и эндотелий сосудистой стенки играют важную роль в объединении этих систем, обеспечивая единство гуморально-клеточной системы защиты организма [20]. На современном этапе показано, что провоспалительные цитокины (интерлейкины (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-18, фактор некроза опухоли (TNF)-α и др.) тормозят фибринолиз, усиливая синтез и секрецию ингибиторов фибринолиза эндотелиоцитами, лейкоцитами и другими клетками. Противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, трансформирующий фактор роста (TGF)-β и др.) способствуют активации фибринолиза за счет выделения тканевого и урокиназного активаторов плазминогена и уменьшения секреции ингибиторов этого процесса [21, 22]. В свою очередь, многочисленными исследованиями показано, что реакции фибринолиза (ингибиторы активаторов плазминогена (PAI)-1 и PAI-2, тканевой активатор плазминогена (t-PA) и урокиназа (uPA)) играют ключевую роль в инвазии трофобласта [23–25].

Таким образом, цитотрофобластическая инвазия, являясь ключевым моментом формирования системы мать-плацента-плод, регулируется гормональными, сосудистыми, иммунологическими факторами и факторами системы гемостаза. Оказывая влияние на уровень и соотношение цитокинов, иммуноцитотерапия должна опосредованно воздействовать на реакции фибринолиза, на изучение которых и было направленно наше исследование.

Цель исследования: изучение влияние иммунизации матери аллогенными лимфоцитами на синтез цитокинов (TNF-α, IL-10), фибринолитические реакции (PAI-1, t-PA, плазминоген, время XIIа-зависимого лизиса эуглобулинового сгустка фибрина (XIIа-ЗЛ)) на течение и исходы беременности.

Материал и методы исследования

Согласно поставленной цели на базе клинических подразделений ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ с 2012 по 2015 гг. проведено проспективное когортное исследование, включающее 233 женщины. Привычным невынашиванием беременности страдали 142 пациентки, то есть имели две и более репродуктивные потери до 20 недель в анамнезе. Женщины с отягощенным акушерским анамнезом разделены на 2 группы: основная – 69 беременных (31,1±2,8 года), которым наряду с традиционным лечением на предгравидарном этапе и в 1-м триместре беременности назначали ЛИТ и группа сравнения – 73 женщины (32,3±3,1 года), получавших традиционное лечение. Контрольная группа представлена 91 пациенткой (28,7±2,3 года) без отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза.

Критерии...

Николаева М.Г., Сердюк Г.В., Горбачева Т.И., Фадеева Н.И., Момот А.П.