Акушерство и Гинекология №8 / 2015
Влияние менопаузальной гормональной и негормональной терапии на продукцию цитокинов клетками периферической крови у женщин постменопаузального возраста
ГБОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Минздрава России
Цель исследования. Провести сравнительный анализ уровней цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИФН-γ) в сыворотке крови и в супернатантах культур клеток периферической крови женщин, использующих препараты менопаузальной гормональной (1 мг 17β-эстрадиол + 5 мг дидрогестерон) и негормональной (генистеин 60 мг) терапии, и изучить зависимость их концентраций от сывороточных уровней ассоциированного с беременностью α2-гликопротеина (АБГ).
Материал и методы. В сыворотке крови и в супернатантах клеточных культур (спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов) определяли уровни цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИФН-γ) и АБГ у 15 здоровых женщин и у 40 с климактерическим синдромом средней степени тяжести, принимающих гормональную (1 мг 17β-эстрадиол + 5 мг дидрогестерон) и негормональную (генистеин 60 мг) терапию в течение 3–6 месяцев и в течение 2–5 лет.
Результаты исследования. Установлено, что при приеме гормонального препарата в течение 3–6 месяцев увеличивался индекс стимуляции ФНО-α и ИФН-γ, увеличивался митоген-активированный синтез ИФН-γ, снижался спонтанный синтез ИЛ-6. Прием негормонального препарата в течение 3-6 месяцев сопровождался снижением митоген-индуцированного синтеза и индекса стимуляции для ФНО-α. Использование гормонального препарата в течение 2–5 лет не влияло на функциональную активность клеток крови и продукцию исследуемых цитокинов. У 26,3% женщин, принимающих гормональный препарат в течение 3–6 месяцев, и у 40% женщин, принимающих этот же препарат в течение 2–5 лет, повышалась сывороточная концентрация АБГ. Установлена корреляционная зависимость между уровнем АБГ в крови и продукцией митоген-индуцированными клетками цитокинов: положительная с ФНО-α (r=0,41; р=0,037) и отрицательная с ИФН-γ (r=-0,4; р=0,03) при приеме гормональных препаратов независимо от длительности.
Заключение. Выявленные зависимости между уровнями цитокинов (ФНО-α и ИФН-γ) в супернатантах митоген-индуцированных культур и сывороточными концентрациями «белка беременности» – АБГ, позволили выделить группу риска развития онкопролиферативных процессов эстроген-зависимых органов при приеме менопаузальной гормональной терапии свыше 2 лет.
Менопаузальная гормональная и негормональная терапия имеет почти 40-летний опыт использования как в России, так и за рубежом. Одним из наиболее актуальных вопросов как для практикующего врача, так и для пациента является безопасность приема гормональных препаратов, особенно при длительном их использовании [1]. Основной причиной боязни применения гормональной терапии является канцерофобия в силу необъективной оценки рисков и преимуществ [2]. Такое отношение во многом обусловлено результатами исследований HERS (1998 год) и WHI (2002 год), где авторы отмечают увеличение частоты развития рака молочной железы, случаев тромбоэмболии и инсультов у женщин при приеме менопаузальной гормональной терапии. Несмотря на признание результатов данных исследований некорректными, резонанс после сделанных выводов остается и на сегодняшний день [3, 4].
Участие цитокинов в патогенезе онкопролиферативных заболеваний органов репродуктивной системы у женщин постменопаузального возраста доказано рядом исследований и сомнений не вызывает [5–7]. Однако данные о влиянии препаратов менопаузальной гормональной и негормональной терапии на секреторную активность клеток крови и сывороточные показатели провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у женщин с климактерическим синдромом противоречивы [8, 9].
Раннее было показано, что в крови женщин, принимающих менопаузальную гормональную терапию, повышается уровень ассоциированного с беременностью α2-гликопротеина (АБГ) – транспортера цитокинов, обладающего выраженными иммуномодулирующими свойствами и являющегося неспецифическим маркером онкопролиферативных процессов в эстрогензависимых органах [10–12].
Цель данной работы заключалась в проведении сравнительного анализа уровней цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкин (ИЛ)-6 и интерферон (ИФН)-γ) в сыворотке крови и в супернатантах клеток периферической крови при использовании препаратов менопаузальной гормональной (1 мг 17β-эстрадиол + 5 мг дидрогестерон) и негормональной (генистеин 60 мг) терапии и изучение корреляционной зависимости их концентраций от сывороточных уровней АБГ.
Материал и методы исследования
Под наблюдением находилось 40 женщин с климактерическим синдромом средней степени тяжести в возрасте 52±0,56 года. Из них 29 женщин принимали менопаузальную гормональную терапию (1 мг 17β-эстрадиол + 5 мг дидрогестерон) для купирования клинических симптомов заболевания. При этом 12 пациенток (I группа) обследованы спустя 3–6 месяцев применения препарата и 17 женщин (II группа) – спустя 2–5 лет. Третья группа была представлена 11 пациентками, принимающими препарат, содержащий генистеин в дозе 60 мг (аналог фитоэстрогена, близкий по составу 17β-эстрадиолу). Группу контроля составили 15 практически здоровых женщин сопоставимого возраста (50±0,7 года).
Для исследования взяты образцы периферической крови. Уровни ФНО-α, ИЛ-6, ИФН-γ в сыворотке крови и в супернатантах клеточных культур определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем (ЗАО «Вектор Бест», Новосибирск). Концентрацию АБГ в сыворотке крови определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза с использованием моноспецифической антисыворотки против данного белка [12].
Оценка функциональной активности мононуклеарных клеток цельной крови в реакции in vitro по суточной спонтанной и митоген-активированной продукции цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИФН-γ) проводилась с использованием наборов «Цитокин-Стимул-БЕСТ» и прилагаемых к ним инструкциям. В...
