Влияние метформина на репродуктивную функцию женщин с различными фенотипами СПКЯ

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.10.55-61

02.11.2017
474

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Оценка эффективности метформина при андрогенных и неандрогенном фенотипах синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Материал и методы. В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст – 26,4±4,6 года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 23,8±4,8 кг/м2). Исходно и через 6 месяцев терапии проведено комплексное обследование, включающее ультразвуковое исследование органов малого таза, определение уровней андрогенов в сыворотке крови, АМГ, ЛГ, ФСГ, проведение 2-часового глюкозотолерантного теста с оценкой уровней глюкозы и инсулина. Пациентки были разделены на две группы: 1-ю составила 101 женщина с андрогенными фенотипами СПКЯ, 2-ю – 42 с неандрогенным фенотипом. Всем проведена терапия метформином в дозе 1500 мг/сутки в течение 6 месяцев. Результаты. Средние уровни АМГ и ЛГ были выше в группе с андрогенными фенотипами (p<0,05). Не выявлено различий по частоте метаболических нарушений, средний уровень инсулина натощак был выше у женщин с гиперандрогенией. После 6 месяцев терапии метформином снижение уровня ЛГ, андрогенов и инсулина наблюдалось в 1-й группе (p<0,05), снижение уровня АМГ – в обеих группах. Независимо от фенотипа СПКЯ, у каждой второй пациентки отмечена регуляция менструального цикла, у каждой третьей наступила беременность. Заключение. Терапию метформином в дозе 1500 мг в сутки можно рассматривать в качестве эффективного подхода к коррекции овуляторной дисфункции, вне зависимости от фенотипа синдрома.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к числу наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. Традиционно для его диагностики используют Роттердамские критерии (2003 г.), согласно которым выделяют 4 репродуктивных фенотипа – три андрогенных (А, В и С) и один неандрогенный (Д). Целесообразность выделения неандрогенного фенотипа СПКЯ остается предметом научных дискуссий. Оптимизация критериев диагностики СПКЯ стала одной из ключевых тем конференции, организованной Национальным институтом здоровья США (2012). Роттердамские критерии были признаны как наиболее приемлемые для клинической практики и проведения научных исследований [1]. Частота фенотипа Д, согласно результатам популяционных исследований, варьирует от 15 до 23%, по обращаемости в лечебные учреждения – 40% [2]. По данным большинства исследований, частота инсулинорезистентности (ИР) и метаболического синдрома в 2–4 раза выше среди женщин с андрогенными фенотипами СПКЯ [3, 4]. Хотя в ряде работ не выявлено различий между фенотипами по индексу массы тела (ИМТ), частоте нарушения толерантности к глюкозе и других проявлений метаболического синдрома [5, 6]. Вопрос метаболических нарушений при различных фенотипах настолько неоднозначен, что можно найти данные и о более высокой частоте ИР при неандрогенном фенотипе СПКЯ [7, 8].

Считается, что ИР и гиперинсулинемия (ГИ) способствуют повышению продукции андрогенов клетками теки, снижению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), увеличению активных фракций андрогенов. Наряду с избытком андрогенов ГИ вносит существенный вклад в формирование нарушений фолликулогенеза как за счет усугубления гиперандрогении (ГА), так и путем стимуляции рецепторов к инсулину и инсулиноподобному фактору роста-1 [9].

Высокая частота ИР и ГИ, их роль в формировании СПКЯ послужила основанием для применения инсулиносенситайзеров. Наиболее изучено действие метформина (МФ), направленное на подавление глюконеогенеза в печени, снижение абсорбции глюкозы в кишечнике, увеличение ее доступности тканям, снижение секреции инсулина. Предполагают, что антиандрогенный эффект МФ достигается как опосредовано путем коррекции ГИ, так и напрямую путем подавления пролиферации клеток теки и снижения стероидогенеза в яичниках [10]. Механизмы коррекции овуляторной дисфункции МФ при СПКЯ рассматриваются не только с позиций уменьшения негативного влияния ГА на фолликулогенез, но и с позиций влияния на клетки гранулезы (восстановление чувствительности к ФСГ, повышение активности ароматазы) [11]. В связи с этим закономерно возникает вопрос о целесообразности назначения МФ не только при андрогенном, но и при неандрогенном фенотипе синдрома.

В связи с этим целью исследования стала оценка терапевтических эффектов МФ у пациенток с андрогенными и неандрогенным фенотипами СПКЯ.

Материал и методы исследования

Исследование, одобренное этическим комитетом, проводилось на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Критериями включения были: возраст женщин от 18 до 35 лет, наличие СПКЯ (Роттердамские критерии, 2003 г.), незаинтересованность в гормональной контрацепции, отсутствие сопутствующей эндокринной и некомпенсированной экстрагенитальной патологии, отсутствие гормональной терапии в течение трех и более месяцев до вступления в исследование.

В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст 26,4±4,6 года, ИМТ 23,8±4,8 кг/м2). После клинико-лабораторного обследования были определены фенотипы синдрома. Фенотип А (ГА + олигоменорея (ОМ) + поликистозная трансформация яичников (ПКЯ) диагностирован у 90 (62,9%) женщин, фенотип В (ГА + ОМ) – у 4 (2,8 %), фенотип С (ГА + ПКЯ) – у 7 (4,9%), фенотип Д (ОМ + ПКЯ) – у 42 (29,4%). В соответствии с фенотипом СПКЯ участницы исследования были разделены на группы: 1-ю составила 101 (70,6%) пациентка с андрогенными фенотипами (А, В и С); 2-ю – 42 (29,4%) с неандрогенным фенотипом Д.

Исследование уровня ЛГ, ФСГ, общего и свободного тестостерона (Тобщ. и Тсв.), андростендиона (А), ПССГ, пролактина, ТТГ в сыворотке крови проводилось на 2–3-й день менструального цикла иммунохемилюминесцентным методом (анализатор Immulite 2000, Siemens, USA), уровня АМГ в сыворотке крови – методом ELISA (тест-система AMHGenIIELISA, BeckmanCoulter, USA). На 5–7-й день менструального цикла проводили ультразвуковое исследование органов малого таза с определением объема яичников (аппарат Toshiba SSA-240, Япония) трансвагинальным датчиком, частотой 7,5 Мгц. Контроль овуляции осуществлялся с помощью определения уровня прогестерона и/или ультразвукового исследования на 20–24-й день менструального цикла.

В рамках исследования проводили 2-часовой глюкозотолерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозы. Уровни глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак, через 1 и 2 часа после нагрузки.

Всем пациенткам назначали МФ (глюкофаж лонг, ...

Список литературы

1. National Institutes of Health. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3-5, 2012.

2. Lizneva D., Kirubakaran R., Mykhalchenko K., Suturina L., Chernukha G., Diamond M.P., Azziz R. Phenotypes and body mass in women with polycystic ovary syndrome identified in referral versus unselected populations: systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2016; 106(6): 1510-20. e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1121.

3. Mehrabian F., Khani B., Kelishadi R., Kermani N. The prevalence of metabolic syndrome and insulin resistance according to the phenotypic subgroups of polycystic ovary syndrome in a representative sample of Iranian females. J. Res. Med. Sci. 2011; 16(6): 763‑9.

4. Sujata K. Anthropometric, clinical, and metabolic comperisons of the four Rotterdam PCOS phenotypes: a prospective study of PCOS women. J. Hum. Reprod. Sci. 2013; 6(3): 194-200.

5. Romualdi D., Di Florio C., Tagliaferri V., De Cicco S., Gagliano D., Immediata V. et al. The role of Anti-Müllerian hormone in the characterization of the different polycystic ovary syndrome phenotypes. Reprod. Sci. 2016; 23(5): 655-61. doi: 10.1177/1933719115611751.

6. Panidis D., Tziomalos K., Macut D., Delkos D., Betsas G., Misichronis G., Katsikis I. Cross-sectional analysis of the effects of age on the hormonal, metabolic, and ultrasonographic features and the prevalence of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2012; 97(2): 494-500. doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.11.041.

7. Yildiz B.O., Bozdag G., Yapici Z., Esinler I., Yarali H. Prevalence, phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria. Hum. Reprod. 2012; 27(10): 3067-73.

8. Moran L.J., Misso M.L., Wild R.A., Norman R.J. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2010; 16(4): 347-63. doi: 10.1093/humupd/dmq001. Epub 2010 Feb 16.

9. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., deVargas A.F., Brik C., Quintero N., Medina F. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83(6): 2001-5.

10. Will M.A., Palaniappan M., Peegel H., Kayampilly P., Menon K.M. Metformin: Direct inhibition of rat ovarian theca-interstitial cell proliferation. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 207-14.

11. Attia G.R., Rainey W.E., Carr B.R. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil. Steril. 2001; 76(3): 517-24.

12. Skinner M.K. Regulation of primordial follicle assembly and development. Hum. Reprod. Update. 2005; 11(5): 461-71.

13. Balen A.H., Conway G.S., Homburg R., Legro R.S. Polycystic ovary syndrome: a guide to clinical management. London, New York: Taylor & Francis; 2005.

14. Romualdi D., Di Florio C., Tagliaferri V., De Cicco S., Gagliano D., Immediata V. et al. The role of Anti-Müllerian hormone in the characterization of the different polycystic ovary syndrome phenotypes. Reprod. Sci. 2016; 23(5): 655-61. doi: 10.1177/1933719115611751.

15. Çelik E., Türkçüoğlu I., Ata B., Karaer A., Kırıcı P., Eraslan S. et al. Metabolic and carbohydrate characteristics of different phenotypes of polycystic ovary syndrome. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2016; 17(4): 201-8. eCollection 2016.

16. Блинова И.В. Функциональное состояние эндотелия и особенности эндокринно-метаболического профиля больных с различными фенотипаси сидрома поликистозных яичников: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М.; 2009. 28с.

17. Moran L., Teede H. Metabolic features of the reproductive phenotypes of polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. Update. 2009; 15(4): 477-88.

18. Moran L.J., Misso M.L., Wild R.A., Norman R.J. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2010; 16(4): 347-63.

19. Genazzani A.D., Battaglia C., Malavasi B., Strucchi C., Tortolani F., Gamba O. Metformin administration modulates and restores luteinizing hormone spontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese patients with PCOS. Fertil. Steril. 2004; 81(1): 114-9.

20. Kurzthaler D., Hadziomerovic-Pekic D., Wildt L., Seeber B.E. Metformin induces a prompt decrease in LH-stimulated testosterone response in women with PCOS independent of its insulin-sensitizing effects. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12: 98. doi: 10.1186/1477-7827-12-98.

21. Carlsen S.M., Vanky E., Fleming R. Anti-Müllerian hormone concentrations in androgen-suppressed women with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2009; 24(7): 1732-8. doi: 10.1093/humrep/dep074.

22. Grigoryan O., Absatarova J., Andreeva E., Melnichenko G., Dedov I. Effect of metformin on the level of anti-Mullerian hormone in therapy of polycystic ovary syndrome in obese women. Minerva Ginecol. 2014; 66(1): 85-9.

23. Romualdi D., DeCicco S., Tagliaferri V., Proto C., Lanzone A., Guido M. The metabolic status modulates the effect of metformin on the antimullerian hormone-androgens-insulin interplay in obese women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(5): E821-4. doi: 10.1210/jc.2010-1725.

24. Kai Y., Kawano Y., Yamamoto H., Narahara H. A possible role for AMP-activated protein kinase activated by metformin and AICAR in human granulosa cells. Reprod. Biol. Endocrinol. 2015; 13: 27. doi: 10.1186/s12958-015-0023-2.

25. Diamond M.P., Legro R.S., Coutifaris C., Alvero R., Robinson R.D., Casson P. et al.; NICHD Reproductive Medicine Network. Letrozole, gonadotropin, or clomiphene for unexplained infertility. N. Engl. J. Med. 2015; 373(13): 1230-40. doi: 10.1056/NEJMoa1414827.

26. Российский Национальный Консенсус: Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовой наблюдение. Российская ассоциация эндокринологов. Российская ассоциация акушеров-гинекологов. ФГБУ « Эндокринологический Научный центр» МЗ РФ (2012). Приняты в 2012 г. на VI Всероссийском конгрессе эндокринологов. Утверждены на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе и на 14 Всероссийском научном форуме «Мать и дитя». М.; 2012. 18с.

27. Ghazeeri G.S., Nassar A.H., Younes Z., Awwad J.T. Pregnancy outcomes and the effect of metformintreatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012; 91(6): 658-78. doi: 10.1111/j.1600-0412.2012.01385.x.

28. Palomba S., Chiossi G., Falbo A., Orio F., Tolino A., Colao A. et al. Low-grade chronic inflammation in pregnant women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(8): 2942-51.

29. Palomba S., Falbo A., Chiossi G., Tolino A., Tucci L., La Sala G.B., Zullo F. Early trophoblast invasion and placentation in women with different polycystic ovary syndrome phenotypes. Reprod. Biomed. Online. 2014; 29(3): 370-81.

Поступила 09.06.2017

Принята в печать 23.06.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Найдукова А.А., аспирант отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 675-00-97. E-mail: aleeshka@mail.ru
Ананьев Е.В., зав. 2-м родильным отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 767-97-77. E-mail: new_vision@mail.ru
Чернуха Г.Е., зав. отделением гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 999-60-00. E-mail: c-galina1@yandex.ru

Для цитирования: Найдукова А.А., Ананьев Е.В., Чернуха Г.Е. Влияние метформина на репродуктивную функцию женщин с различными фенотипами СПКЯ. Акушерство и гинекология. 2017; 10: 55-61.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.10.55-61

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь