Влияние метформина на репродуктивную функцию женщин с различными фенотипами СПКЯ

Цель исследования. Оценка эффективности метформина при андрогенных и неандрогенном фенотипах синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Материал и методы. В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст – 26,4±4,6 года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 23,8±4,8 кг/м2). Исходно и через 6 месяцев терапии проведено комплексное обследование, включающее ультразвуковое исследование органов малого таза, определение уровней андрогенов в сыворотке крови, АМГ, ЛГ, ФСГ, проведение 2-часового глюкозотолерантного теста с оценкой уровней глюкозы и инсулина. Пациентки были разделены на две группы: 1-ю составила 101 женщина с андрогенными фенотипами СПКЯ, 2-ю – 42 с неандрогенным фенотипом. Всем проведена терапия метформином в дозе 1500 мг/сутки в течение 6 месяцев. Результаты. Средние уровни АМГ и ЛГ были выше в группе с андрогенными фенотипами (p<0,05). Не выявлено различий по частоте метаболических нарушений, средний уровень инсулина натощак был выше у женщин с гиперандрогенией. После 6 месяцев терапии метформином снижение уровня ЛГ, андрогенов и инсулина наблюдалось в 1-й группе (p<0,05), снижение уровня АМГ – в обеих группах. Независимо от фенотипа СПКЯ, у каждой второй пациентки отмечена регуляция менструального цикла, у каждой третьей наступила беременность. Заключение. Терапию метформином в дозе 1500 мг в сутки можно рассматривать в качестве эффективного подхода к коррекции овуляторной дисфункции, вне зависимости от фенотипа синдрома.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к числу наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин репродуктивного возраста. Традиционно для его диагностики используют Роттердамские критерии (2003 г.), согласно которым выделяют 4 репродуктивных фенотипа – три андрогенных (А, В и С) и один неандрогенный (Д). Целесообразность выделения неандрогенного фенотипа СПКЯ остается предметом научных дискуссий. Оптимизация критериев диагностики СПКЯ стала одной из ключевых тем конференции, организованной Национальным институтом здоровья США (2012). Роттердамские критерии были признаны как наиболее приемлемые для клинической практики и проведения научных исследований [1]. Частота фенотипа Д, согласно результатам популяционных исследований, варьирует от 15 до 23%, по обращаемости в лечебные учреждения – 40% [2]. По данным большинства исследований, частота инсулинорезистентности (ИР) и метаболического синдрома в 2–4 раза выше среди женщин с андрогенными фенотипами СПКЯ [3, 4]. Хотя в ряде работ не выявлено различий между фенотипами по индексу массы тела (ИМТ), частоте нарушения толерантности к глюкозе и других проявлений метаболического синдрома [5, 6]. Вопрос метаболических нарушений при различных фенотипах настолько неоднозначен, что можно найти данные и о более высокой частоте ИР при неандрогенном фенотипе СПКЯ [7, 8].

Считается, что ИР и гиперинсулинемия (ГИ) способствуют повышению продукции андрогенов клетками теки, снижению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), увеличению активных фракций андрогенов. Наряду с избытком андрогенов ГИ вносит существенный вклад в формирование нарушений фолликулогенеза как за счет усугубления гиперандрогении (ГА), так и путем стимуляции рецепторов к инсулину и инсулиноподобному фактору роста-1 [9].

Высокая частота ИР и ГИ, их роль в формировании СПКЯ послужила основанием для применения инсулиносенситайзеров. Наиболее изучено действие метформина (МФ), направленное на подавление глюконеогенеза в печени, снижение абсорбции глюкозы в кишечнике, увеличение ее доступности тканям, снижение секреции инсулина. Предполагают, что антиандрогенный эффект МФ достигается как опосредовано путем коррекции ГИ, так и напрямую путем подавления пролиферации клеток теки и снижения стероидогенеза в яичниках [10]. Механизмы коррекции овуляторной дисфункции МФ при СПКЯ рассматриваются не только с позиций уменьшения негативного влияния ГА на фолликулогенез, но и с позиций влияния на клетки гранулезы (восстановление чувствительности к ФСГ, повышение активности ароматазы) [11]. В связи с этим закономерно возникает вопрос о целесообразности назначения МФ не только при андрогенном, но и при неандрогенном фенотипе синдрома.

В связи с этим целью исследования стала оценка терапевтических эффектов МФ у пациенток с андрогенными и неандрогенным фенотипами СПКЯ.

Материал и методы исследования

Исследование, одобренное этическим комитетом, проводилось на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Критериями включения были: возраст женщин от 18 до 35 лет, наличие СПКЯ (Роттердамские критерии, 2003 г.), незаинтересованность в гормональной контрацепции, отсутствие сопутствующей эндокринной и некомпенсированной экстрагенитальной патологии, отсутствие гормональной терапии в течение трех и более месяцев до вступления в исследование.

В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст 26,4±4,6 года, ИМТ 23,8±4,8 кг/м2). После клинико-лабораторного обследования были определены фенотипы синдрома. Фенотип А (ГА + олигоменорея (ОМ) + поликистозная трансформация яичников (ПКЯ) диагностирован у 90 (62,9%) женщин, фенотип В (ГА + ОМ) – у 4 (2,8 %), фенотип С (ГА + ПКЯ) – у 7 (4,9%), фенотип Д (ОМ + ПКЯ) – у 42 (29,4%). В соответствии с фенотипом СПКЯ участницы исследования были разделены на группы: 1-ю составила 101 (70,6%) пациентка с андрогенными фенотипами (А, В и С); 2-ю – 42 (29,4%) с неандрогенным фенотипом Д.

Исследование уровня ЛГ, ФСГ, общего и свободного тестостерона (Тобщ. и Тсв.), андростендиона (А), ПССГ, пролактина, ТТГ в сыворотке крови проводилось на 2–3-й день менструального цикла иммунохемилюминесцентным методом (анализатор Immulite 2000, Siemens, USA), уровня АМГ в сыворотке крови – методом ELISA (тест-система AMHGenIIELISA, BeckmanCoulter, USA). На 5–7-й день менструального цикла проводили ультразвуковое исследование органов малого таза с определением объема яичников (аппарат Toshiba SSA-240, Япония) трансвагинальным датчиком, частотой 7,5 Мгц. Контроль овуляции осуществлялся с помощью определения уровня прогестерона и/или ультразвукового исследования на 20–24-й день менструального цикла.

В рамках исследования проводили 2-часовой глюкозотолерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозы. Уровни глюкозы и иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли натощак, через 1 и 2 часа после нагрузки.

Всем пациенткам назначали МФ (глюкофаж лонг, ...

Найдукова А.А., Ананьев Е.В., Чернуха Г.Е.