Влияние наследственной и приобретенной тромбофилии на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.20-25

01.09.2019
32

ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

На основании анализа данных литературы дана оценка влиянию наследственной и приобретенной тромбофилии на эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и эффективность использования низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в улучшении исходов программ ВРТ. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в базах данных PubMed, Elsevier, Cochrane Library по данной теме, опубликованные за последние 10 лет. Роль наследственной и приобретенной тромбофилии в эффективности программ ВРТ, а также применение НМГ с целью улучшения исходов программ ВРТ является дискутабельным вопросом и требует проведения дальнейших исследований.

Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) за последние годы достигла своего плато и сохраняется на стабильном уровне, составляя 30–35% [1]. Для достижения беременности необходимо сочетание двух факторов: наличие эуплоидного эмбриона хорошего качества и рецептивного эндометрия с высоким потенциалом имплантации эмбриона [2]. Но даже при проведении преимплантационного генетического тестирования, которое позволяет производить перенос эуплоидных эмбрионов, не удается добиться более высокого показателя частоты наступления беременности в программах ВРТ, что может свидетельствовать о нарушении процесса имплантации [3, 4] .

Наследственная и приобретенная тромбофилия могут быть причиной привычного выкидыша и других осложнений беременности, таких как преэклампсия, задержка роста плода и мертворождение [5, 6]. Возможным механизмом развития осложнений беременности при наличии тромбофилии является тромбоз сосудов плаценты, эндотелиопатия и воспаление, которые могут вызвать нарушение кровоснабжения и функции плаценты [8]. По аналогичному пути могут нарушаться ранняя имплантация эмбриона и плацентация в программах ВРТ. Ряд исследований подтверждает влияние тромбофилии на исход программ ВРТ [9–11], тогда как в других исследованиях данная взаимосвязь не была доказана [12]. Дебаты по поводу роли тромбофилии в эффективности программ ВРТ усиливаются, благодаря появляющимся данным о влиянии тромбопрофилактики на повышение числа наступивших беременностей у пациенток с повторными неудачами программ ВРТ в анамнезе [13, 14].

Определение тромбофилии. Тромбофилия определяется как патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свертывания крови, при которой увеличивается риск развития тромбоза.

Тромбофилия классифицируется на наследственную и приобретенную, в том числе ятрогенную, а также на тромбофилию высокого и умеренного/низкого риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО).

К наследственной тромбофилии высокого риска ТЭО относят мутацию гена протромбина (FII) G20210A, мутацию гена фактора V (FV) G1691A (мутация Лейдена), дефицит антитромбина-III, протеина С и протеина S [15]. Так, гетерозиготные мутации FV и FII при наличии отягощенного личного или семейного тромботического анамнеза повышают риск тромбоза на 17 и 10% соответственно, сочетание мутаций FV и FII – более чем на 20%, дефицит антитромбина III – на 40%, дефицит протеина С – на 4–17% [16].

К приобретенной тромбофилии высокого риска ТЭО относят антифосфолипидный синдром (АФС).

Наследственная тромбофилия и исходы программ ВРТ. В большинстве обзорных публикаций, посвященных патогенетическим аспектам имплантации и плацентации при беременности, вне зависимости от пути ее достижения, наличие наследственной тромбофилии предполагает нарушение этих процессов вследствие чрезмерной активации внешнего и внутреннего путей свертывания крови, ингибирования фибринолиза в месте имплантации, что может нарушать инвазию материнских сосудов в синцитиотрофобласт и приводить к имплантационным потерям, отслойке хориона при наступлении беременности и плацентарным нарушениям на более поздних сроках гестации [17].

В программах ВРТ проведение овариальной стимуляции сопровождается значительным и нефизиологичным повышением концентрации половых гормонов в крови, что приводит к состоянию гиперкоагуляции [18]. Выявлено, что уровень эстрадиола имеет прямую корреляционную связь с концентрацией фибриногена, D-димера, факторов свертывания крови (FV, FII, фактора Виллебранда), резистентностью к активированному протеину С и обратную корреляционную связь с активностью важнейших антикоагулянтов (антитромбина III и протеина S) [19].

Хорионический гонадотропин, используемый в качестве триггера овуляции, в большей степени, чем эстрадиол, является причиной избыточной акти­вации коагуляционного каскада, а также акти­вирует фибринолиз, о чем свидетельствуют повышение концентрации плазминогена, снижение уровня ингибитора активатора плазминогена и повышение концентрации продуктов деградации фибрина/фибриногена. Такой отсроченный фибри­ноли­тический ответ свидетельствует о развитии так называемого репаративного фибринолиза в рамках компенсированного синдрома диссеминиро­ванного внутрисосудистого свертывания [19].

Все это создает риск нарушения имплантации и плацентации в программах ВРТ. У пациенток с дополнительными факторами риска ТЭО, такими как отягощенный семейный тромботический анамнез, поздний репродуктивный возраст, ожирение, курение, соматические заболевания и др., гемостазиологические изменения на фон...

Список литературы

  1. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр центров ВРТ в России. Отчет за 2015 г. Проблемы репродукции. 2017; 23(5): 8-22.
  2. Bashiri A., Harlev A., Agarwal A., eds. Recurrent pregnancy loss : evidence-based evaluation, diagnosis and treatment. Springer; 2016. 208 p.
  3. Cinnioglu C., Kayali R., Darvin T., Akinwole A., Jakubowska M., Harton G. Aneuploidy screening using next generation sequencing. Methods Mol. Biol. 2019; 1885: 85-102. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8889-1_6.
  4. Alteri A., Corti L., Sanchez A.M., Rabellotti E., Papaleo E., Viganò P. Assessment of pre-implantation genetic testing for embryo aneuploidies: A SWOT analysis. Clin. Genet. 2019; 95(4): 479-87. https://doi.org/10.1111/cge.13510.
  5. Kovalevsky G., Gracia C.R., Berlin J.A., Sammel M.D., Barnhart K.T. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch. Intern. Med. 2004; 164(5): 558-63. https://doi.org/10.1001/archinte.164.5.558.
  6. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N., Many A., Bar-Am A., Jaffa A. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N. Engl. J. Med. 1999; 340(1): 9-13. https://doi.org/10.1056/NEJM199901073400102.
  7. Rodger M.A., Betancourt M.T., Clark P., Lindqvist P.G., Dizon-Townson D., Said J. et al. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med. 2010; 7(6): e1000292. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000292.
  8. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003; 361(9361): 901-8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)12771-7.
  9. Azem F., Many A., Ben Ami I., Yovel I., Amit A., Lessing J.B., Kupferminc M.J. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures. Hum. Reprod. 2004; 19(2): 368-70.
  10. Qublan H.S., Eid S.S., Ababneh H.A., Amarin Z.O., Smadi A.Z., Al-Khafaji F.F., Khader Y.S. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure. Hum. Reprod. 2006; 21(10): 2694-8. https://doi.org/10.1093/humrep/del203.
  11. Grandone E., Colaizzo D., Lo Bue A., Checola M.G., Cittadini E., Margaglione M. Inherited thrombophilia and in vitro fertilization implantation failure. Fertil. Steril. 2001; 76(1): 201-2.
  12. Martinelli I., Taioli E., Ragni G., Levi-Setti P., Passamonti S.M., Battaglioli T. et al. Embryo implantation after assisted reproductive procedures and maternal thrombophilia. Haematologica. 2003; 88(7): 789-93.
  13. Qublan H., Amarin Z., Dabbas M., Farraj A.-E., Beni-Merei Z., Al-Akash H. et al. Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: a prospective randomized placebo-controlled trial. Hum. Fertil. (Camb.). 2008; 11(4): 246-53. https://doi.org/10.1080/14647270801995431.
  14. Urman B., Ata B., Yakin K., Alatas C., Aksoy S., Mercan R., Balaban B. Luteal phase empirical low molecular weight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer cycles: a randomized open-labeled pilot trial. Hum. Reprod. 2009; 24(7): 1640-7. https://doi.org/10.1093/humrep/dep086.
  15. Клинические рекомендации МЗ РФ «Профилактика венозных тромбоэмболических состояний в акушерстве и гинекологии». М.; 2014.
  16. Rambaldi M.P., Mecacci F., Guaschino S., Paidas M.J. Inherited and acquired thrombophilias. Reprod. Sci. 2014; 21(2): 167-82. https://doi.org/10.1177/1933719113497282.
  17. Кузнецова И.В., Суханова Г.А. Возможности снижения перинатального и акушерского риска у женщин с тромбофилиями. Эффективная фармакотерапия. 2017; 25: 14-21.
  18. Акиньшина С.В., Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Патогенез и профилактика тромбоэмболических осложнений, связанных с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Медицинский совет. 2014; 9: 84-9.
  19. Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., Андреева М.Д,. Макацария А.Д. Тромбоэмболические осложнения, связанные с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Синдром гиперстимуляции яичников. Практическая медицина. 2013; 7: 20-31.
  20. Steinvil A., Raz R., Berliner S., Steinberg D.M., Zeltser D., Levran D. et al. Association of common thrombophilias and antiphospholipid antibodies with success rate of in vitro fertilisation. Thromb. Haemost. 2012; 108(6): 1192-7. https://doi.org/10.1160/TH12-06-0381.
  21. Tan X., Yu Z., Sao J., Chen L., Shen Y., Ding J., Shi W. Association between in vitro fertilization outcomes and inherited thrombophilias: a meta-analysis. J. Assist. Reprod. Genet. 2016; 33(8): 1093-8. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0726-0.
  22. Di Nisio M., Rutjes A.W.S., Ferrante N., Tiboni G.M., Cuccurullo F., Porreca E. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2011; 118(10): 2670-8. https://doi.org/10.1182/blood-2011-03-340216.
  23. Клинические рекомендации МЗ РФ «Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация». М.; 2019.
  24. ACOG Practice Bulletin No. 197. Inherited thrombophilias in pregnancy. June 2018.
  25. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. Green-top guideline No. 37a. April 2015.
  26. Chighizola C.B., de Jesus G.R. Antiphospholipid antibodies and infertility. Lupus. 2014; 23(12): 1232-8. https://doi.org/10.1177/0961203314529171.
  27. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Antiphospholipid syndrome. Practice bulletin No.132.December 2012.
  28. Jeve Y.B., Davies W. Evidence-based management of recurrent miscarriages. J. Hum. Reprod. Sci. 2014; 7(3): 159-69. https://doi.org/10.4103/0974-1208.142475.
  29. Rand J.H., Wolgast L.R. Dos and don’ts in diagnosing antiphospholipid syndrome. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Progr. 2012; 2012: 455-9. https://doi.org/10.1182/asheducation-2012.1.455.
  30. Макацария А.Д., ред. Антифосфолипидный синдром – иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии (монография). М.: Триада-Х; 2007. 451 c.
  31. Di Rosa R., Ferrero S., Cifani N., Ferri L., Proietta M., Picchianti Diamanti A., Del Porto F. In vitro fertilization and autoimmunity: Evidence from an observational study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2019; 234: 137-42. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2018.12.042.
  32. Khizroeva J., Makatsariya A., Bitsadze V., Makatsariya N., Khamani N. In vitro fertilization outcomes in women with antiphospholipid antibodies circulation. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; Oct 12: 1-11. https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1535586.
  33. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage. Green-top Guideline No.17. 2011. UpdateFebruary 2017.
  34. Клинические рекомендации МЗ РФ: «Синдром гиперстимуляции яичников: диагностика, лечение, профилактика, интенсивная терапия». М.; 2019.
  35. Spratte J., Bornkessel F., Schütz F., Zygmunt M., Fluhr H. The presence of heparins during decidualization modulates the response of human endometrial stromal cells to IL-1β in vitro. J. Assist. Reprod. Genet. 2016; 33(7): 949-57. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0703-7.
  36. Seshadri S., Sunkara S.K., Khalaf Y., El-Toukhy T., Hamoda H. Effect of heparin on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2012; 25(6): 572-84. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.08.007.
  37. Akhtar M.A., Sur S, Raine-Fenning N., Jayaprakasan K., Thornton J.G., Quenby S. Heparin for assisted reproduction. Cochrane database Syst. Rev. 2013; (8): CD009452. 0.1002/14651858.CD009452.pub2.
  38. Ata B., Urman B. Thrombophilia and assisted reproduction technology-any detrimental impact or unnecessary overuse? J. Assist. Reprod. Genet. 2016; 33(10): 1305-10. https://doi.org/10.1007/s10815-016-0771-8.
  39. Siristatidis C.S., Basios G., Pergialiotis V., Vogiatzi P. Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane database Syst. Rev. 2016; (11): CD004832. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004832.pub4.

Поступила 22.02.2019

Принята в печать 19.04.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Краевая Елизавета Евгеньевна, м.н.с. отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Тел.: +7 (495) 438-25-01. E-mail: e_kraevaya@oparina4.ru. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., профессор, заместитель директора – руководитель департамента организации научной деятельности ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7 (495) 438-49-77. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Краевая Е.Е., Долгушина Н.В. Влияние наследственной и приобретенной тромбофилии на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий.
Акушерство и гинекология. 2019; 8:20-25.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.8.20-25

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь