Влияние наследственных и приобретенных тромбофилий на исход программ вспомогательных репродуктивных технологий

Влияние наследственной и приобретенной тромбофилии на результаты программы ЭКО до сих пор изучено недостаточно. Несмотря на многочисленные работы, оценивающие уровень антифосфолипидных антител и генетических маркеров тромбофилии у женщин с бесплодием, единой точки зрения на роль тромбофилии в нарушениях имплантации эмбриона нет. Данные о целесообразности обследования наследственных и приобретенных факторов риска тромбофилии при повторных неэффективных программах ЭКО неоднозначны. Рассмотрены возможные механизмы имплантационных потерь на фоне полиморфизмов генов тромбофилии. Обсуждаются вопросы не только тромботических, но и нетромботических механизмов влияния тромбофилии на репродуктивные потери.

Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ № 16.522.12.2009 от 29.09.2011.

Несмотря на постоянное совершенствование программ ЭКО, только 30–35% перенесенных эмбрионов успешно имплантируются для развития беременности и рождения здорового ребенка [1], у 30% супружеских пар отмечают повторные неудачи ЭКО [2]. В случае переноса в полость матки эмбрионов хорошего качества и устранения причин, снижающих эффективность программы, неудачу расценивают как нарушения на этапе имплантации эмбриона. За последние годы в медицине появился термин «привычные» или «повторные имплантационные потери» [3] – неудача 3 циклов ЭКО при переносе в полость матки 1 или 2 эмбрионов хорошего качества [4]. Одной из потенциальных причин имплантацион- ных потерь является тромбофилия [5].

Применение гормональных препаратов, развитие синдрома гиперстимуляции, беременность и последующие роды провоцируют факторы наследственных или приобретенных дефектов гемостаза. В результате может развиться гиперкоагуляция и тромбоз [6, 7, 8]. Частые осложнения беременности, связанные с неадекватной инвазией хориона на фоне тромбофилии, вероятно, свидетельствуют о причинно-следственной связи между ранними имплантационными потерями и тромбофилией в программе ЭКО [9, 10].

При этом особую роль играют наследственные или генетически обусловленные тромбофилии. Сложность изучения данной проблемы заключается в том, что к наследственным факторам риска тромбофилии относят различные клинические состояния, зачастую имеющие разные молекуляр- но-генетические причины и обусловливающие различные патогенетические процессы.

Одним из первых обнаруженных генетических маркеров тромбофилии был полиморфизм гена V фактора свертывания крови (F5: 1691 G>A; Arg506Gln), получивший название «лейденской мутации». В ряде исследований [11] показан существенный вклад этого полиморфизма в возникновение венозных тромбозов вследствие формирования резистентности к активированному протеину С. Относительный риск тромбоза при наличии дефектного гена колеблется от 3,8 [12] до 9,45 [13]. Показано, что наибольшее значение данный генетический дефект приобретает при сочетании с негенетическими факторами риска (например, приемом оральных контрацептивов) [12, 13]. Другим серьезным фактором риска венозного тромбоза является мутация гена протромбина (F2: 20210G>A). Для носителей аллеля 20210А относительный риск венозного тромбоза составляет 2,5–3,8 [12, 13], а на фоне приема оральных контрацептивов – 7 [12]. При сочетании мутации протромбина с дефектами генов ферментов фолатного цикла и/или лейденской мутацией, относительный риск венозных тромбозов возрастает до 20 [12] по сравнению c риском в популяции.

В связи с этим широко обсуждается необходимость скрининга на генетические факторы риска тромбофилии в ситуациях высокого тромботического риска. Большинство экспертов предлагают проводить генетический скрининг только среди лиц, имеющих тромботический анамнез [11]. Одной из причин такой позиции является низкая распространенность лейденской мутации и мутации гена протромбина: гетерозиготными носителями аллелей риска среди европейцев являются 2–7% населения [14]. Гомозиготные варианты встречаются крайне редко.

Среди полиморфизма генов системы гемостаза особое место занимает полиморфизм гена SERPINE1: -675 5G>4G, приводящий к изменению уровня белка PAI-1. Наряду с регуляцией фибринолиза PAI-1 участвует в протеолитическом каскаде, вовлеченном в физиологические и патологические процессы инвазии и ремодели- рования тканей [15]. Чрезмерно высокий уровень белка PAI-1 в эндометрии связывают со снижением глубины инвазии трофобласта и нарушением имплантации [16]. У гомозигот 4G/4G наблюдается снижение вероятности имплантации эмбриона при ЭКО, однако данный эффект связан, по-видимому, не с тромбофилией, а с изменением экспрессии матриксных металлопротеиназ, обеспечивающих инвазию [17].

Фолиевая кислота и ее производные играют в...

Насхлеташвили И.В., Калинина Е.А., Коган Е.А., Донников А.Е.