Влияние перинатальных факторов на неонатальные исходы гемолитической болезни по резус‑фактору при лечении методом внутриутробных трансфузий донорских эритроцитов

Актуальность: В последние десятилетия ключевой медицинской технологией, направленной на предупреждение неблагоприятных исходов гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПН), стало применение внутриутробных трансфузий донорских эритроцитов (ВУТДЭ). Вместе с тем факторы, влияющие на состояние здоровья детей, перенесших ВУТДЭ, до конца не изучены.
Цель: Изучить неонатальные исходы у пациентов с гемолитической болезнью по резус-фактору и ВУТДЭ в анамнезе и оценить влияние перинатальных факторов на неонатальную заболеваемость и смертность.
Материалы и методы: В одноцентровое 16-летнее когортное исследование были включены все новорожденные (n=132) с гемолитической болезнью по резус-фактору и ВУТДЭ в анамнезе, родившиеся в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России с января 2008 г. по декабрь 2023 г. Первичные неонатальные исходы включали летальность и развитие потенциально инвалидизирующих поражений центральной нервной системы (ЦНС). 
Результаты: Медиана гестационного возраста при рождении составила 34 недели (IQR 32–34,4). Среднее количество ВУТДЭ равнялось 2 (IQR 1–3). Реверсия водянки (полное исчезновение отечного синдрома у плода на фоне ВУТДЭ) произошла у 30 из 53 пациентов. Частота летальных исходов составила 8/132 (6%). Водянка плода на любом этапе внутриутробного лечения ассоциировалась с летальностью и тяжелым поражением ЦНС. Среди новорожденных с количеством трансфузий ≥2 (n=95) отсутствие повышения гемоглобина у плода на момент начала повторной ВУТДЭ ассоциировалось с постнатальными признаками отечной формы ГБПН (ОШ=111; 95% ДИ 12,7–969), летальным исходом (OШ=67,7; 95% ДИ 3,6–1268) и тяжелым поражением головного мозга (OШ=19,6; 95% ДИ 4,6–84). 
Заключение: Водянка плода остается ведущим перинатальным фактором, отрицательно влияющим на выживаемость и неврологические исходы новорожденных. Отсутствие положительной динамики уровня гемоглобина плода на фоне внутриутробного лечения сопряжено с повышением риска развития отечной формы ГБПН, потенциально инвалидизирующих поражений ЦНС и летального исхода.

Вклад авторов: Урецкая Е.В. – организация исследования, сбор данных, написание текста рукописи; Ленюшкина А.А., Тетруашвили Н.К., Костюков К.В., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. – редактирование текста рукописи; Крог-Йенсен О.А. – анализ данных, статистическая обработка, редактирование текста рукописи; Уваренкова П.А. – обзор публикаций по теме.
Конфликт интересов: Авторы информируют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического Комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Матери/законные представители новорожденных подписали информированное согласие на публикацию данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Урецкая Е.В., Ленюшкина А.А., Крог-Йенсен О.А., Тетруашвили Н.К., Костюков К.В., Уваренкова П.А., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н. Влияние перинатальных факторов 
на неонатальные исходы гемолитической болезни по резус-фактору при лечении методом 
внутриутробных трансфузий донорских эритроцитов.
Акушерство и гинекология. 2024; 9: 116-130
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.164

В развитых странах высокий охват специфической профилактикой иммунизации по D-антигену системы резус, внедрение рутинного скрининга на аллоантитела в I триместре беременности, организация централизованной помощи беременным с аллоиммунизацией и своевременное проведение внутри­утробной терапии в последние 25 лет значительно улучшили неонатальные исходы при тяжелых формах резус-иммунизации [1]. В первые годы после внедрения метода внутриутробных трансфузий донорских эритроцитов (ВУТДЭ) большинство клинических случаев на момент старта внутриутробного лечения были по-прежнему представлены отечными формами гемолитической болезни, а выживаемость плодов с тяжелым отечным синдромом оставалась на значительно более низком уровне, чем у плодов с анемией, но без водянки [2–5]. Наличие тяжелой водянки в долгосрочном периоде ассоциировано с перинатальным гипоксически-геморрагическим поражением центральной нервной системы (ЦНС); поэтому предупреждение развития отечного синдрома у плода имело первостепенное значение не только для выживаемости, но и для снижения инвалидизации детей. Опыт ведения беременностей с тяжелой резус-иммунизацией в развитых странах позволил существенно снизить частоту встречаемости тяжелых водянок за счет своевременного выявления тяжелой анемии и проведения ее внутриутробной коррекции [6, 7]. При наличии признаков водянки на момент начала внутриутробной коррекции в большинстве случаев стало возможным добиться ее полного обратного развития (реверсии) [1]. Благодаря этому выживаемость новорожденных при тяжелых формах резус-иммунизации (вне зависимости от наличия признаков водянки на антенатальном этапе) в настоящее время достигает 95% [1, 8]. Гестационный возраст детей на момент рождения в большинстве случаев превышает 32 недели; также стоит отметить более высокие показатели гемоглобина при рождении.

К 2018 г. в мире были опубликованы результаты более 3,5 тыс. ВУТДЭ пациентам с тяжелыми формами аллоиммунизации по эритроцитарным антигенам, и около одной трети из них проведены в референсном центре университетской клиники Лейдена (Нидерланды). В настоящее время эксперты этого центра являются ведущими мировыми специалистами в области лечения гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПН), которым удалось добиться наименьшего числа осложнений и выживаемости 97% [8].

Отечественные исследования в этой области проводились на малочисленных группах пациентов. Было показано, что дети с гемолитической болезнью по резус-фактору и ВУТДЭ рождаются в тяжелом состоянии и нуждаются в проведении интенсивной терапии в первые часы жизни, а течение неонатального периода и тяжесть состояния новорожденного находятся в прямой зависимости от срока родоразрешения и уровня гемоглобина плода на момент начала внутриутробного лечения [9].

Мультидисциплинарной командой специалистов ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Центр) проводится многолетняя работа по консультированию, маршрутизации и оказанию специализированной помощи пациенткам, нуждающимся в проведении внутриутробной коррекции анемии плодов, большинство из которых поступают из регионов Российской Федерации после проведения телемедицинских консультаций. За 16 лет Центром накоплен большой опыт ведения тяжелых форм резус-иммунизации, в том числе у пациенток с крайне отягощенным анамнезом по гемолитической болезни плода (ГБП) (отсутствие анти-D профилактики, высокий паритет, повторные перинатальные потери). В данной статье нами представлен анализ влияния перинатальных факторов на неонатальные исходы гемолитической болезни по резус-фактору при лечении методом ВУТДЭ.

Цель исследования: изучить неонатальные исходы у пациентов с гемолитической болезнью по резус-фактору и ВУТДЭ в анамнезе и оценить влияние перинатальных факторов на неонатальную заболеваемость и смертность.

Материалы и методы

Дизайн исследования

В одноцентровое ретроспективно-проспективное когортное наблюдательное исследование были включены 132 новорожденных ребенка с гемолитической болезнью по резус-фактору, родившихся в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России с 2008 г. по 2023 г., матери которых получали ВУТДЭ. Данное учреждение является многопрофильным национальным референс-центром, оказывающим специализированную высокотехнологичную медицинскую помощь беременным и новорожденным. Данные о пациентах и проведенных процедурах ВУТДЭ были взяты из ретро- и проспективно заполненной электронной базы (ретроспективный этап исследования – с января 2008 г. по июль 2017 г., проспективный этап – с августа 2017 г. по декабрь 2023 г.). Абсолютное большинство составили пациенты с эритроцитарной аллоиммунизацией преимущественно по D-антигену; в одном случае имела место иммунизация по редким антигенам системы резус, в трех случаях была диагностирована сочетанная иммунизация (по D-антигену системы резус и А-антигену системы АВ0 – в двух случаях, по D-антигену системы резус и S-антигену системы MNS – в одном). Среди включенных в исследование па...

Урецкая Е.В., Ленюшкина А.А., Крог-Йенсен О.А., Тетруашвили Н.К., Костюков К.В., Уваренкова П.А., Зубков В.В., Дегтярев Д.Н.