Влияние поддержки лютеиновой фазы цикла агонистом гонадотропин-рилизинг гормона на исходы программы ЭКО

Цель исследования. Оценить влияние агониста ГнРГ (аг-ГнРГ) для поддержки лютеиновой фазы (ЛФ) на эффективность программы ЭКО. Материал и методы. Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование у 207 пациенток с трубно-перитонеальным, мужским или сочетанным факторами бесплодия. Стимуляцию функции яичников проводили по фиксированному протоколу с антагонистами ГнРГ (ант-ГнРГ) с использованием препаратов рекомбинантного ФСГ. Пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от режима поддержки ЛФ стимулированного цикла: в 1-й группе (n=92) пациентки получали препараты микронизированного прогестерона (Р) в дозе 600 мг/день с 1-х суток после трансвагинальной пункции яичников (ТВП) и однократную дозу трипторелина 0,1 мг п/к на 6-е сутки после оплодотворения; во 2-й группе (n=115) для поддержки ЛФ пациентки получали только микронизированный Р в дозе 600 мг/день с 1-х суток после ТВП. Проводился динамический мониторинг уровней Е2, Р, ЛГ и β-субъединицы ХГ (β-ХГ) на 5-й, 7-й и 15-й день после оплодотворения. В качестве критериев эффективности программы ЭКО оценивали частоту биохимической беременности, имплантации, клинической беременности и прогрессирующей беременности. Результаты. Анализ результатов гормонального мониторинга на 5-й день после оплодотворения не выявил достоверной разницы между группами по концентрации ЛГ, Р, Е2 (р>0,05). Концентрации β-ХГ у пациенток с наступившей беременностью не имели статистически значимой разницы на 5-й и 7-й день после оплодотворения в двух исследуемых группах (р=0,662 и р=0,763). На 7-й день после оплодотворения концентрация Е2 пмоль/л (медиана 5126 и 3501 пмоль/л), р=0,002, Р нмоль/л (медиана 335 и 170 нмоль/л), р=0,0001 и ЛГ МЕ/л (медиана 13,9 и 0,1 МЕ/л), р=0,0001 были существенно выше в 1-й группе. На 15-й день после оплодотворения концентрации ЛГ МЕ/л (медиана 0,3 и 0,1 МЕ/л; р=0,003) и Р нмоль/л (медиана 206 и 108 нмоль/л; р=0,043) у пациенток в 1-й группе также были достоверно выше. Уровень β-ХГ у пациенток с наступившей беременностью в группе аг-ГнРГ на 15-й день после оплодотворения был достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р=0,0001). Концентрации β-ХГ на 15-й день после оплодотворения у пациенток с одноплодной и двухплодной беременностью также были существенно выше в 1-й группе (р<0,05). Частота биохимической беременности, имплантации и клинической беременности в 1-й группе была достоверно выше, чем в группе контроля (51,1 и 34,8%, р=0,018; 30,6 и 16,6%, р<0,05; 40,2 и 27%, р=0,044). Частота прогрессирующей беременности была выше в группе аг-ГнРГ (37 и 21%), но разница не была статистически значима (р=0,349). Не выявлено достоверной разницы в частоте прерывания беременности между группами (8,1 и 22,5%, р=0,309). Частота наступления многоплодной беременности также была достоверно выше в группе аг-ГнРГ (35,1 и 12,9%, р=0,049). Заключение. Применение препаратов аг-ГнРГ для поддержки ЛФ оказывает благоприятный эффект на клинические исходы программ ЭКО в протоколах с ант-ГнРГ.

Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Поддержка лютеиновой фазы (ЛФ) стимулированного цикла – это интегральная часть программ ВРТ, во многом влияющая на ее результативность. Стимуляция овуляции приводит к недостаточности ЛФ в большинстве случаев, как в циклах с агонистом гонадотропин рилизинг гормона (аг-ГнРГ), так и с антагонистом ГнРГ (ант-ГнРГ) [1–3]. Недостаточность ЛФ оказывает отрицательное влияние на раннее функционирование желтого тела, что предположительно ведет к потерям на этапе имплантации эмбриона. Таким образом, поддержка ЛФ в программах ВРТ обязательна и имеет решающее значение, особенно в период времени между снижением уровня экзогенного человеческого хорионического гонадотропина (чХГ), назначаемого для финального созревания ооцитов, и повышением эндогенного чХГ на этапе имплантации.

Для восполнения недостаточности ЛФ используются различные режимы ее поддержки, включающие препараты прогестерона (Р), чХГ, эстрадиола (E2), аг-ГнРГ [4–7]. Однако в настоящее время нет идеального режима ведения ЛФ в стимулированных циклах. В последние годы появились исследования, в которых было отмечено существенное повышение частоты клинической беременности, частоты развивающейся беременности и частоты живорождения при добавлении препаратов аг-ГнРГ для поддержки ЛФ [8–11]. Положительные эффекты аг-ГнРГ для поддержки ЛФ циклов ВРТ отмечены в протоколах как с аг-ГнРГ, так и с ант-ГнРГ [4, 7, 12].

Механизм благоприятного влияния препаратов аг-ГнРГ в ЛФ стимулированного цикла не ясен и, в соответствии с представленными гипотезами, может реализовываться на различных уровнях. Согласно одной из гипотез, аг-ГнРГ осуществляет поддержку желтого тела через центральные механизмы, стимулируя секрецию ЛГ гонадотрофами гипофиза; согласно другой – воздействуя прямо на эндометрий через локальную экспрессию рецепторов ГнРГ [12]. Было также показано, что назначение аг-ГнРГ в ЛФ повышает частоту наступления беременности в циклах донации ооцитов у реципиентов с подавленной овуляцией и отсутствием желтого тела, что предполагает прямое влияние аг-ГнРГ на эмбрион [13].

Несмотря на обнадеживающие результаты использования препаратов аг-ГнРГ для поддержки ЛФ в ряде публикаций [5], недостатками этих работ являются гетерогенность выборок, различные режимы поддержки ЛФ в группе контроля, отсутствие ясности в механизме влияния этого режима поддержки ЛФ циклов ВРТ, что и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: оценить влияние комбинированного режима поддержки ЛФ препаратом аг-ГнРГ в сочетании с микронизированным Р на эффективность программ ЭКО.

Материал и методы исследования

Проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование у 207 пациенток с трубно-перитонеальным, мужским или сочетанным факторами бесплодия. Критериями включения в исследование были: возраст до 38 лет, уровень ФСГ <12 МЕ/л, регулярный менструальный цикл 21–35 дней, не более 2 безуспешных попыток ЭКО в анамнезе. Критерии исключения: наружный и внутренний эндометриоз III–IV степени распространения, интерстициальная или субсерозная миома матки размером более 4 см, пороки развития внутренних половых органов, включая состояния после хирургической коррекции, патозооспермия III–IV степени, развитие синдрома гиперстимуляции яичников средней или тяжелой степени на фоне стимуляции функции яичников в данном цикле ЭКО. Информированное согласие на участие в исследовании было получено у всех пациенток.

Стимуляцию функции яичников проводили по фиксированному протоколу с ант-ГнРГ с использованием препаратов рекомбинантного ФСГ со 2–3-го дня менструального цикла. Подбор стартовой дозы индуктора осуществляли исходя из параметров овариального резерва пациенток. Дозу индуктора корректировали в соответствии с ответом яичников на стимуляцию. В качестве триггера овуляции для финального созревания ооцитов назначали чХГ 10 000 МЕ. Трансвагинальную пункцию яичников (ТВП) осуществляли через 35 часов после введения триггера овуляции. Оценка качества полученных ооцитов по степени зрелости и эмбрионов осуществлялась на основании общепринятых критериев. Перенос 1–2 эмбрионов проводили на 3–5-е сутки культивирования. В зависимости от режима ведения ЛФ пациентки были рандомизированы на две группы: пациентки 1-й группы (n=92) получали натуральный микронизированный Р вагинально в дозе 600 мг/день с 1-х суток после ТВП (со следующего дня после ТВП) и однократную дозу трипторелина – 0,1 мг подкожно на 6-е сутки после оплодотворения; во 2-й группе (n=115) для поддержки ЛФ пациентки получали только натуральный микронизированный Р 600 мг в день вагинально с 1-х суток после ТВП.

Гормональный мониторинг ЛФ включал определение уровней ЛГ, Р, Е2 и β-ХГ на 5-й, 7-й и 15-й дни после оплодотворения. Концентрацию гормонов в...

Галлямова Е.М., Перминова С.Г., Митюрина Е.В., Стрельченко Д.А.