Кардиология №8 / 2016
Влияние полиморфизма циркадного гена CLOCK на параметры жесткости артериальной стенки и уровни артериального давления у лиц без артериальной гипертензии
1Медицинский институт ФГБОУ ВПО Петрозаводский государственный университет, Петрозаводск; 2ФГБУН Институт биологии Карельского научного центра РАН, Петрозаводск
Проведена оценка влияния полиморфных вариантов гена CLOCK на показатели жесткости артериальной стенки (ЖАС) и колебания артериального давления (АД) у пациентов с нормальным АД. Обследованы 115 пациентов без АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний русской национальности (62 мужчины, 53 женщины, средний возраст 36,4±1,01 года). Оценены параметры жесткости сосудов. Проведено генотипирование по трем полиморфным маркерам гена CLOCK: 3111Т>С (3’-нетранслируемая область), 862Т>С (9 экзон) и 257T>G (промоторная область) с помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Показано, что скорость распространения пульсовой волны достоверно не различалась у носителей разных генотипов по 257Т>G, 862T>C, 3111T>C маркерам гена CLOCK. Показатели индекса аугментации (Aix ночной, Aix максимальный) были ниже у лиц с генотипами, ассоциированными с развитием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (257GG, 862СС, 3111СС). Индекс ригидности артерий (ASI) был достоверно выше у мужчин с генотипом СС по 862T>C полиморфному маркеру. Обнаружено влияние полиморфных вариантов 257T>G и 862T>C гена CLOCK на параметры, отражающие вариабельность АД (утренний подъем диастолического АД и скорость нарастания АД). Высказано предположение, что полиморфизм гена CLOCK является одним из факторов, определяющих эластические свойства сосудистой стенки. Обсуждены возможные молекулярные механизмы влияния циркадианных генов на эластичность и жесткость сосудов.
Известно, что практически все физиологические и биохимические процессы в организме, в том числе функционирование сердечно-сосудистой системы, подвержены суточным, или циркадианным, колебаниям [1]. Так, изменения функциональных свойств в течение суток характерны для эндотелия, гладких мышечных клеток, фибробластов сосудистой стенки [2]. С циркадианными ритмами связано также артериальное давление (АД). Известно, что самое высокое АД у человека регистрируется примерно в 6 ч вечера, а наименьшее ночью в период с 1 до 4 ч.
Циркадианные ритмы организма запрограммированы системой циркадианных генов, среди которых особое место занимают гены, кодирующие транскрипционные факторы, например CLOCK и BMAL1 [3]. Нарушения молекулярных механизмов регуляции работы циркадианных генов могут приводить к дисрегуляции метаболических процессов [4] и развитию ряда патологий, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [5, 6]. Например, у мышей, мутантных по Bmal1 и Clock, наблюдаются дисфункция эндотелия и утрата способности адаптироваться к тромбозу [6].
Ранее в наших исследованиях была установлена ассоциация полиморфных маркеров 3111Т>C, 862T>C и 257T>G гена CLOCK с риском развития эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) (I—II стадии, 1—2-я степень) и ишемической болезни сердца — ИБС (острым инфарктом миокарда — ИМ). На основании собственных данных [7, 8] и данных литературы было выдвинуто предположение о том, что мутации в циркадианных генах могут вносить вклад в развитие ССЗ посредством влияния на биохимические показатели, такие как уровень гормонов (мелатонин, адренокортикотропный гормон, тестостерон), уровень регулятора фибринолитического каскада PAI-1 и липидный состав плазмы крови. Не исключено, что изменения в составе липидов и гормональном балансе у носителей определенных генотипов по изучаемым маркерам гена CLOCK могут обусловливать нарушения некоторых физиологических свойств и показателей сердечно-сосудистой системы, например, снижение эластичности артерий.
Снижение эластичности и соответственно повышение жесткости артериальной стенки (ЖАС), как правило, ведут к росту центрального АД и повышению нагрузки на жизненно важные органы, что сопровождается гипертрофией миокарда, ухудшением коронарной перфузии, диастолической дисфункцией левого желудочка [9]. Согласно многочисленным клиническим и экспериментальным работам, ЖАС является независимым предиктором ССЗ и смертности среди населения многих стран [10, 11]. Однако пока не выявлены ранние предикторы повышения жесткости сосудов; кроме того, большинство исследований по ЖАС проводилось у лиц с АГ или другими ССЗ, в то время как изучению жесткости сосудистой стенки у лиц с нормальным АД посвящены немногочисленные работы. Оказалось, что циркадианная дисфункция может приводить к повышению ЖАС. Например, у мышей, нокаутных по циркадианным генам Bmal1 и по генам Per1, Per2 и Per3, наблюдали повышение жесткости сосудов артерий и артериол [12]. Этот факт позволяет предположить участие циркадианных генов в ремоделировании артериальной стенки. В настоящее время большинство экспериментальных исследований сосредоточено на изучении влияния генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и NO-синтазы на показатели жесткости сосудов [9]. Однако исследования, посвященные роли циркадианных генов в изменении показателей эластичности сосудов в норме и патологии, малочисленны.
В настоящей работе для оценки влияния полиморфных вариантов гена CLOCK на эластичность сосудов и параметры АД мы выбрали несколько показателей, широко применяемых в современных клинических исследованиях (скорость распространения пульсовой волны — СРПВ, аугментационный индекс — Aix, индекс ЖАС и др.).
Цель исследования: оценить влияние полиморфных вариантов гена CLOCK на параметры жесткости сосудов и АД.
Материал и методы
Обследованы 115 пациентов без АГ и других ССЗ русской национальности (62 мужчины и 53 женщины в возрасте от 28 до 49 лет). Выявлена сопутствующая АГ по результатам суточного мониторирования АД (СМАД) в отсутствие гипотензивной терапии.
Из исследования были исключены пациенты с ССЗ, сахарным диабетом, почечной недостаточностью, наличием атеросклеротических бляшек в сонных артериях и/или принимающие гипотензивные или гиполипидемические препараты. Все обследованные подписывали информированное согласие на участие. В работе использованы специально разработанные анкеты.
Лабораторные методы включали оценку липидного состава крови и уровня в крови глюкозы, мочевой кислоты, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (формула CKD-EPI). Клинико-биохимическая характеристика пациентов представлена в табл.1.
Физические нагрузки, употребление кофеинсодержащих напитков, курение были исключены за 9 ч до исследования. Оценивали массу тела и рост пациентов, индекс массы тела (ИМТ). Пациентов с ИМТ более 30 кг/м2 исключали из исследования (ИМТ сос...
