Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на режим дозирования лозартана у больных артериальной гипертензией I–II степеней

Обоснование. Артериальная гипертензия (АГ) занимает ведущую позицию среди сердечно-сосудистых заболеваний, определяя прогноз заболеваемости и смертности среди населения в РФ. Лозартан – первый препарат из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, по-прежнему часто назначаемый при лечении АГ, в т.ч. нередко в виде монотерапии, что зачастую определяет низкую эффективность фармакотерапии АГ. С одной стороны, это обусловлено фармакодинамикой лозартана, с другой – с позиций фармакогенетики; на эффективность лозартана могут влиять полиморфизмы гена CYP2C9, влияющие на активность изофермента цитохрома Р-450 2C9 (CYP2C9), предопределяя фармакологический ответ.
Цель исследования: изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на режим дозирования лозартана у пациентов с АГ I–II степеней.
Методы. В исследование был включен 81 пациент – 46 (56,8%) мужчин и 35 (43,2%) женщин с АГ I–II степеней в возрасте от 24 до 74 лет, средний возраст составил 48,83±11,76 года. Исследование проводилось в течение 12 недель. На первом этапе проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и генотипирование по аллельным вариантам CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) методом ПЦР-ПДРФ. В зависимости от результатов генотипирования по CYP2C9 пациенты были разделены на две группы, сравниваемые между собой; первая группа (n=55 [67,9%]) – носители «дикого» типа CYP2C9*1/*1, вторая (n=26 [32,1%]) – гомо- и гетерозиготные носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Далее назначался курс лозартана в дозе 25–50 мг/сут. На плановых визитах (2-я, 4 и 8-я недели) проводился мониторинг АД и при необходимости проводилась коррекция терапии. На втором этапе (через 12 недель наблюдения) оценивались эффективность терапии и дозы лозартана в группах с различными генотипами по CYP2C9.
Результаты. Сравнительный анализ доз лозартана показал, что носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциировано с увеличением шанса на повышение дозы лозартана: ОШ=7,00 (95% ДИ: 2,225–22,018), р=0,001. Следует отметить, что доза лозартана в начале исследования была значимо выше у лиц с генотипом CYP2C9*1/*1 (р=0,001), однако в конце исследования достоверной разницы в дозах у пациентов с различными генотипами не обнаружено (р=0,414).
Заключение. Носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 («медленные» аллели) ассоциируется с увеличе-нием дозы лозартана в отличие от такового у пациентов, имеющих генотип CYP2C9*1/*1.

Введение

Блокаторы рецепторов ангиотензина II – основная группа лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ) [1]. Лозартан – непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов и первый препарат данной группы, используемый вот уже более 25 лет.

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения лозартаном показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как ELITE II (2000), LIFE (2002), RENAAL (2007) и др. [2–4].

Эволюция в группе блокаторов рецепторов ангиотензина II и появление новых препаратов, обладающих более выраженным антигипертензивным действием по сравнению с эффективностью лозартана, казалось бы, решает задачу терапии АГ, тем не менее лозартан занимает существенное место в структуре назначений лекарственных средств в амбулаторной практике, в т.ч. нередко в виде монотерапии [5]. Применение лозартана может оказаться неэффективным, что может быть связано с влиянием генов кодирующих ферменты его метаболизма [6]. Являясь пролекарством, лозартан реализует свой фармакологический эффект посредством активного метаболита Е-3174 [7]. Главным ферментом метаболизма лозартана является CYP2С9 [8]. Его генетический полиморфизм характеризуется аллелями со сниженной активностью – CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) [9].

Показано, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910), («медленные» метаболизаторы) ассоциировано с уменьшением концентрации E-3174 за счет снижения активности CYP2C9 [10–12], что может в свою очередь значительно снижать клиническую эффективность лозартана.

В отечественной популяции количество индивидов со сниженной активностью CYP2C9 составляет около 20% [13, 14], что может предопределять низкую эффективность применения лозартана для достаточно значительного числа больных АГ.

Цель исследования: изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на режим дозирования лозартана у пациентов с АГ I–II степеней.

Методы

Клиническая часть исследования проводилась на базе терапевтического отделения ООО «Клиника ЛМС», Москва, с 2018 по 2020 г. Фармакогенетическое тестирование по CYP2С9 проводили на базе Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. От каждого пациента получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Согласно критериям включения и исключения из исследования, включен 81 пациент – 46 (56,8%) мужчин и 35 (43,2%) женщин с АГ I–II степеней в возрасте от 24 до 74 лет, средний возраст составил 48,83±11,76 года. Исходно пациенты не получали регулярной антигипертензивной терапии. Исследование проводилось в течение 12 недель.

Критерии включения: АГ I–II степеней, возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: АГ III степени и неконтролируемая АГ, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, ХСН III–IV ФК, а также другие хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации. Кроме того, исключение составляли беременность, алкоголизм, наркотическая зависимость, одновременный прием лекарственных средств, являвшихся субстратом цитохрома Р-450 CYP2C9, а также непереносимость лозартана.

Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе (до начала тера...

И.И. Синицина, А.В. Боярко, И.И.Темирбулатов, Д.А. Сычев