Влияние полиморфизма генов NOS3, AGTR1, TLR9, DRD4 на тяжесть течения врожденной пневмонии у новорожденных детей

Цель исследования. Выявить полиморфизм вариабельных участков генома, ассоциированных с тяжестью течения врожденной пневмонии у новорожденных детей.
Материал и методы. В исследование включен 101 новорожденный ребенок с диагнозом врожденная пневмония, нуждавшийся в респираторной терапии с рождения. У всех пациентов была взята периферическая кровь для генотипирования ДНК. Дети были разделены на три группы. I группа включала 63 новорожденных, у которых респираторная терапия ограничилась назальной неинвазивной поддержкой: СРАР или неинвазивной искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) в режиме двухуровневого СРАР (Biphasic). II группу составили 25 пациентов, потребовавших интубации и проведения инвазивной традиционной ИВЛ. В III группу вошло 13 детей, нуждавшихся в «жестких» параметрах традиционной ИВЛ (МАР> 12 Н2O и FiO2> 0,5) и в переводе на высокочастотную осцилляторную ИВЛ (ВЧОВ).
Результаты. Выявлена статистически достоверная ассоциация полиморфного локуса гена NOS3: -786 (р=0,028), полиморфного локуса гена AGTR1: 1166 A>C (p=0,009), полиморфного локуса гена TLR9: 1486T>C (р=0,022),полиморфного локуса гена DRD4: 521C>T (р=0,04) с тяжелым течением заболевания, выражавшимся в потребности в «жестких» режимах ИВЛ и переводе на ВЧОВ у детей с врожденной пневмонией
Заключение. Тяжелое течение врожденной пневмонии у новорожденных, выражающееся в потребности в «жестких» режимах ИВЛ и проведения ВЧОВ, ассоциировано с полиморфизмом генов NOS3 (синтез эндогенного оксида азота), AGTR1 (рецептор ангиотензинпревращающего фермента), TLR9 (толл-подобный рецептор 9 - мембранный белок, входящий в группу толл-подобных рецепторов, обеспечивающих функционирование врожденного иммунитета) и DRD4 (кодирует подтип D4 рецептора допамина). Для подтверждения предиктивности выявленного полиморфизма и определения его клинической значимости, необходимо проведение модельных экспериментов с выявлением таргетных белков и путей взаимодействия продуктов измененного гена.

Поиск генетических маркеров, которые в перспективе можно было бы использовать в качестве предикторов особенностей течения различных заболеваний, занимает важное место в современной медицине. Респираторный дистресс-синдром (РДС) и врожденная пневмония, наиболее часто встречающиеся респираторные заболевания у новорожденных, относятся к многофакторным заболеваниям, генетическая предрасположенность к которым доказана рядом исследований [1–3]. Хамидуллина Л.И., сравнивая полиморфизм вариабельных участков генома у новорожденных с дыхательными нарушениями и без таковых, выявила, что предрасположенность к развитию дыхательных нарушений у новорожденных маркирует генотип Ala/Ala (OR=2,10) и аллель Ala (OR=l ,89) полиморфного локуса Ala114Val гена GSTP1. У мальчиков предрасположенность к дыхательным нарушениям ассоциирована с гаплотипом *2А (и, по-видимому, с гаплотипом *2B, т.к. анализировали локус Т3801С (rs4646903)) гена CYP1A1 (OR=1,96) [4].

Также было установлено, что маркером предрасположенности к развитию РДС является гаплотип 11Thr+160Thr гена SFTPD (OR=3,18), а предрасположенность к формированию РДС, осложненного пневмонией, маркируют аллель А полиморфного варианта С-163А (rs762551) гена CYP1A2 (OR=1,24) и генотип Thr/Met полиморфного локуса Thr11Met гена SFTPD (OR=2,67) [4]. В другом исследовании было установлено, что маркерами устойчивости к развитию дыхательных расстройств периода новорожденности является генотип Ins/Ins инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE (р=0,011) и количество тандемных повторов в 4-м интроне гена сурфактантного белка В (SFTPB). При этом аллель Del полиморфного локуса гена ACE является маркером предрасположенности новорожденных к дыхательным расстройствам (р=0,014). Кроме того, было выявлено, что генотип С/С полиморфного локуса 32C>Т гена сурфактантного белка D (SFTPD) является маркером устойчивости к развитию инфекционных осложнений РДС (р=0,0090), в то время как аллель А полиморфного локуса –627C > А гена интерлейкина 10 ассоциируется с развитием инфекционных осложнений РДС [1].

Нами был поставлен вопрос, почему дети с таким нередким заболеванием, как врожденная пневмония, демонстрируют разную степень тяжести дыхательных нарушений. Некоторые пациенты с врожденной пневмонией обходятся проведением неинвазивной респираторной терапии, другие развивают тяжелые дыхательные нарушения и нуждаются в переводе на традиционную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), третьи развивают настолько тяжелые дыхательные нарушения, что требуют жестких параметров ИВЛ, высокой концентрации кислорода и нуждаются в переводе на высокочастотную осцилляторную вентиляцию легких (ВЧОВ). Гипотезой явилось носительство аллельных вариантов генов, ассоциированных с тяжелым течением дыхательных нарушений при врожденной пневмонии. В имеющейся литературе мы не нашли сведений о генетических маркерах степени тяжести дыхательных нарушений при врожденной пневмонии у новорожденных детей. Ответу на этот вопрос посвящено наше исследование.

Цель исследования: выявить генетические маркеры, ассоциированные с тяжестью течения врожденной пневмонии у новорожденных детей.

Материал и методы

Для оценки полиморфизма вариабельных участков генома нами были исследованы образцы периферической крови, собранные в первые сутки жизни у 101 новорожденного c подтвержденным диагнозом «врожденная пневмония», которые проходили лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии им. проф. Антонова А.Г. института неонатологии и педиатрии ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Министерства Здравоохранения Российской Феде­рации (директор института неонатологии и педиатрии Зубков В.В., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных Ионов О.В.) в период с 01.10.2013 по 31.12.2014. Все дети требовали проведения респираторной терапии. Диагноз «врожденная пневмония» устанавливался в соответствии с протоколом диагностики инфекционных заболеваний, принятым в отделении [5].

Исследуемые пациенты были разделены на 3 группы. I группа включала 63 новорожденных, у которых респи...

Ионов О.В., Донников А.Е., Безлепкина М.Б., Никитина И.В., Балашов Е.Н., Киртбая А.Р., Крючко Д.С., Байбарина Е.Н.