Влияние полиморфизма генов NOS3, AGTR1, TLR9, DRD4 на тяжесть течения врожденной пневмонии у новорожденных детей

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.102-111

31.05.2019
32

1) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова В.И. Минздрава России, Москва; 2) ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава Минздрава России, (Сеченовский университет), Москва; 3) ФГАУ ««Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, Москва

Цель исследования. Выявить полиморфизм вариабельных участков генома, ассоциированных с тяжестью течения врожденной пневмонии у новорожденных детей.
Материал и методы. В исследование включен 101 новорожденный ребенок с диагнозом врожденная пневмония, нуждавшийся в респираторной терапии с рождения. У всех пациентов была взята периферическая кровь для генотипирования ДНК. Дети были разделены на три группы. I группа включала 63 новорожденных, у которых респираторная терапия ограничилась назальной неинвазивной поддержкой: СРАР или неинвазивной искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) в режиме двухуровневого СРАР (Biphasic). II группу составили 25 пациентов, потребовавших интубации и проведения инвазивной традиционной ИВЛ. В III группу вошло 13 детей, нуждавшихся в «жестких» параметрах традиционной ИВЛ (МАР> 12 Н2O и FiO2> 0,5) и в переводе на высокочастотную осцилляторную ИВЛ (ВЧОВ).
Результаты. Выявлена статистически достоверная ассоциация полиморфного локуса гена NOS3: -786 (р=0,028), полиморфного локуса гена AGTR1: 1166 A>C (p=0,009), полиморфного локуса гена TLR9: 1486T>C (р=0,022),полиморфного локуса гена DRD4: 521C>T (р=0,04) с тяжелым течением заболевания, выражавшимся в потребности в «жестких» режимах ИВЛ и переводе на ВЧОВ у детей с врожденной пневмонией
Заключение. Тяжелое течение врожденной пневмонии у новорожденных, выражающееся в потребности в «жестких» режимах ИВЛ и проведения ВЧОВ, ассоциировано с полиморфизмом генов NOS3 (синтез эндогенного оксида азота), AGTR1 (рецептор ангиотензинпревращающего фермента), TLR9 (толл-подобный рецептор 9 - мембранный белок, входящий в группу толл-подобных рецепторов, обеспечивающих функционирование врожденного иммунитета) и DRD4 (кодирует подтип D4 рецептора допамина). Для подтверждения предиктивности выявленного полиморфизма и определения его клинической значимости, необходимо проведение модельных экспериментов с выявлением таргетных белков и путей взаимодействия продуктов измененного гена.

Поиск генетических маркеров, которые в перспективе можно было бы использовать в качестве предикторов особенностей течения различных заболеваний, занимает важное место в современной медицине. Респираторный дистресс-синдром (РДС) и врожденная пневмония, наиболее часто встречающиеся респираторные заболевания у новорожденных, относятся к многофакторным заболеваниям, генетическая предрасположенность к которым доказана рядом исследований [1–3]. Хамидуллина Л.И., сравнивая полиморфизм вариабельных участков генома у новорожденных с дыхательными нарушениями и без таковых, выявила, что предрасположенность к развитию дыхательных нарушений у новорожденных маркирует генотип Ala/Ala (OR=2,10) и аллель Ala (OR=l ,89) полиморфного локуса Ala114Val гена GSTP1. У мальчиков предрасположенность к дыхательным нарушениям ассоциирована с гаплотипом *2А (и, по-видимому, с гаплотипом *2B, т.к. анализировали локус Т3801С (rs4646903)) гена CYP1A1 (OR=1,96) [4].

Также было установлено, что маркером предрасположенности к развитию РДС является гаплотип 11Thr+160Thr гена SFTPD (OR=3,18), а предрасположенность к формированию РДС, осложненного пневмонией, маркируют аллель А полиморфного варианта С-163А (rs762551) гена CYP1A2 (OR=1,24) и генотип Thr/Met полиморфного локуса Thr11Met гена SFTPD (OR=2,67) [4]. В другом исследовании было установлено, что маркерами устойчивости к развитию дыхательных расстройств периода новорожденности является генотип Ins/Ins инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE (р=0,011) и количество тандемных повторов в 4-м интроне гена сурфактантного белка В (SFTPB). При этом аллель Del полиморфного локуса гена ACE является маркером предрасположенности новорожденных к дыхательным расстройствам (р=0,014). Кроме того, было выявлено, что генотип С/С полиморфного локуса 32C>Т гена сурфактантного белка D (SFTPD) является маркером устойчивости к развитию инфекционных осложнений РДС (р=0,0090), в то время как аллель А полиморфного локуса –627C > А гена интерлейкина 10 ассоциируется с развитием инфекционных осложнений РДС [1].

Нами был поставлен вопрос, почему дети с таким нередким заболеванием, как врожденная пневмония, демонстрируют разную степень тяжести дыхательных нарушений. Некоторые пациенты с врожденной пневмонией обходятся проведением неинвазивной респираторной терапии, другие развивают тяжелые дыхательные нарушения и нуждаются в переводе на традиционную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), третьи развивают настолько тяжелые дыхательные нарушения, что требуют жестких параметров ИВЛ, высокой концентрации кислорода и нуждаются в переводе на высокочастотную осцилляторную вентиляцию легких (ВЧОВ). Гипотезой явилось носительство аллельных вариантов генов, ассоциированных с тяжелым течением дыхательных нарушений при врожденной пневмонии. В имеющейся литературе мы не нашли сведений о генетических маркерах степени тяжести дыхательных нарушений при врожденной пневмонии у новорожденных детей. Ответу на этот вопрос посвящено наше исследование.

Цель исследования: выявить генетические маркеры, ассоциированные с тяжестью течения врожденной пневмонии у новорожденных детей.

Материал и методы

Для оценки полиморфизма вариабельных участков генома нами были исследованы образцы периферической крови, собранные в первые сутки жизни у 101 новорожденного c подтвержденным диагнозом «врожденная пневмония», которые проходили лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии им. проф. Антонова А.Г. института неонатологии и педиатрии ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Министерства Здравоохранения Российской Феде­рации (директор института неонатологии и педиатрии Зубков В.В., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных Ионов О.В.) в период с 01.10.2013 по 31.12.2014. Все дети требовали проведения респираторной терапии. Диагноз «врожденная пневмония» устанавливался в соответствии с протоколом диагностики инфекционных заболеваний, принятым в отделении [5].

Исследуемые пациенты были разделены на 3 группы. I группа включала 63 новорожденных, у которых респи...

Список литературы

  1. Богданова Р.З., Фатыхова А.И., Данилка К.В., Викторов В.В., Викторова Т.В. Генетические маркеры дыхательных расстройств у новорожденных. Вопросы практической педиатрии. 2008; 6(3): 12-6.
  2. Poterjoy B.S., Vibert Y., Sola-Visner M., McGowan J., Visner G., Nogee L.M. Neonatal respiratory failure due to a novel mutation in the surfactant protein C gene. J.Perinatol. 2010; 30(2): 151-3.
  3. Огородова Л.М., Петрова И.В., Иванчук И.И., Деев И.А., Фрейдин М.Б. Роль полиморфизма генов NO-синтаз в развитии бронхиальной астмы у детей. Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2007; 86(4): 14-8.
  4. Хамидуллина Л.И., Данилко К.В., Викторова Т.В., Файзуллина Р.М., Викторов В.В. Генетические маркеры предрасположенности к развитию дыхательных нарушений у новорожденных. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012; 5: 26-30.
  5. Ионов О.В., Никитина И.В., Зубков В.В., Митрохин С.Д., Крохина К.Н., Киртбая А.Р., Левадная А.В.Любасовская Л.А., Рюмина И.И., Дегтярев Д.Н., Крючко Д.С. Порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в ОРИТН ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014; 1: 95-106.
  6. Chao Y., Ye P., Zhu L., Kong X., Qu X., Zhang J. et al. Low shear stress induces endothelial reactive oxygen species via the AT1R/eNOS/NO pathway. J.Cell. Physiol. 2018; 233(2): 1384-95. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.26016.
  7. Yusuf J.H., Kaliyaperumal D., Jayaraman M., Ramanathan G., Devaraju P. Genetic selection pressure in TLR9 gene may enforce risk for SLE in Indian Tamils. Lupus. 2017; 26(3): 307-10. https://dx.doi.org/10.1177/0961203316659151.
  8. Karody V., Reese S., Kumar N., Liedel J., Jarzembowski J., Sampath V. A toll-like receptor 9 (rs352140) variant is associated with placental inflammation in newborn infants. J. Fetal Neonatal Med. 2016; 29(13): 2210-6. https://dx.doi.org/10.3109/14767058.2015.1081590.

Поступила 15.02.2019

Принята в печать 22.02.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Ионов Олег Вадимович, к.м.н., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии им. проф. Антонова А.Г. Института неонатологии и педиатрии, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, доцент кафедры неонатологии педиатрического факультете ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет» им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-77. E-mail: o_ionov@oparina4.ru ID orcid.org/0000-0002-4153-133X
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов, врач клинической лабораторной диагностики, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru ID orcid.org/0000-0003-3504-2406
Безлепкина Мария Борисовна, врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии им. проф. Антонова А.Г. Института неонатологии и педиатрии, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: masha.bezlepkina@mail.ru
Никитина Ирина Владимировна, к.м.н., доцент кафедры неонатологии, ведущий научный сотрудник отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных №2 Института неонатологии и педиатрии, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Телефон: 8 (495) 438-22-77. E-mail: i_nikitina@oparina4.ru
Балашова Екатерина Николаевна, к.м.н., доцент кафедры неонатологии, заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии, ФГБУ «НМИЦ АГП имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д.4. Телефон: 8 (495) 438-22-77. E-mail: e_balashova@oparina4.ru
ID orcid.org/0000-0002-3741-0770
Киртбая Анна Ревазиевна, к.м.н., заведующая по клинической работе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. проф. А.Г. Антонова Института неонатологии и педиатрии, ФГБУ «НМИЦ АГП имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, доцент кафедры неонатологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет» им. И.М. Сеченова» Минздрава России
(Сеченовский университет) Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-77. E-mail: a_kirtbaya@oparina4.ru
ID orcid.org/0000-0002-7628-8157
Крючко Дарья Сергеевна, д.м.н., заместитель директора по научной работе ФГАУ ««Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России. Адрес: 119296, Россия, Москва, Ломоносовский проспект д.2\62, профессор кафедры неонатологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (499) 134-07-96. E-mail: kryuchko.DS@nczd.ru ID orcid.org/0000-0001-9047-6050
Байбарина Елена Николаевна, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения патологии новорожденных Института неонатологии и педиатрии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: baibarina@oparina4.ru

Для цитирования: Ионов О.В., Донников А.Е., Безлепкина М.Б., Никитина И.В., Балашов Е.Н., Киртбая А.Р., Крючко Д.С., Байбарина Е.Н. Влияние полиморфизма генов NOS3, AGTR1, TLR9, DRD4 на тяжесть течения врожденной пневмонии у новорожденных детей. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 102-11.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.102-111

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь