Влияние полиморфизма генов цитохрома Р450 и аполипопротеина Е на терапевтическую эффективность статинов

Статины широко используются в клинической практике для снижения уровня атерогенных липидов в плазме крови и лечения атеросклероза. Вариабельность ответной реакции организма на эти лекарственные препараты может быть обусловлена генетическими факторами (полиморфизмом генов), связанными с метаболизмом лекарственных препаратов. Центральное место среди них принадлежит ферментам подсемейства 3А цитохрома Р450. В обзоре рассматриваются результаты исследований по оценке влияния различных аллельных вариантов CYP3A4 и CYP3A5 на эффективность и переносимость аторвастатина, ловастатина и симвастатина в разных популяциях больных, а также популяционная частота исследуемых генетических полиморфизмов. В дополнение к этому освещается вопрос о возможном влиянии генотипа апоЕ на эффективность статинов. Имеющиеся данные пока не позволяют рекомендовать фармакогенетическое тестирование для широкой клинической практики.

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), известные также
как статины, широко используются в клинической практике для снижения холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) уже на протяжении двух десятилетий. Клиническая значимость этих препаратов определяется их способностью снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. У большинства больных, принимающих статины, отмечаются хорошая переносимость и существенный гиполипидемический эффект [1]. Тем не менее у ряда пациентов наблюдается значительная вариабельность ответной реакции организма на прием этих лекарственных препаратов. Возможными причинами такой вариабельности, исключая несоблюдение больными режима и схемы
лечения, могут быть структурные изменения генов, вовлеченных в метаболизм липидов или самого лекарственного препарата. В этих случаях генетические факторы могут модулировать гиполипидемический ответ, влияя на биодоступность препарата, а также функциональное состояние рецепторов и лигандов. Поиск маркеров недостаточной или избыточной ответной реакции
на статины очень актуален, поскольку их идентификация позволит, с одной стороны, добиваться желаемого эффекта препарата, а с другой — избегать нежелательного побочного действия. К сожалению, в силу многих трудностей невозможно оценить прямой вклад генотипов с потенциальным влиянием на статины в исходы заболевания при проведении такой терапии. Поэтому обычно в фармакогенетических исследованиях статинов ориентируются на их гиполипидемический эффект.

Среди доступных в настоящее время статинов можно выделить препарат второго поколения аторвастатин — один из наиболее эффективных, изученных, употребляемых и продаваемых. Накоплены убедительные свидетельства того, что аторвастатин эффективен как при первичной, так и вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) [2]. Его также широко используют в клинической практике для коррекции гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии [3]. Аторвастатин наряду с ловастатином и симвастатином метаболизируется при участии цитохрома Р450 — CYP3A4, флувастатин — при участии CYP2C9, тогда как метаболизм правастатина не связан с системой цитохрома Р450. Что касается наиболее мощного представителя ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы — розувастатина, то он только минимально метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 без существенного вовлечения фермента 3А4 [4]. Следовательно, по меньшей мере половина используемых в клинической практике статинов подвергаются метаболической трансформации при участии CYP3A4, поэтому рассмотрение вопросов, связанных с метаболизмом статинов по этому пути, представляется важным. По упомянутым причинам мы сосредоточились на фармакогенетических исследованиях аторвастатина как наиболее представительного препарата среди всех прочих статинов с CYP-опосредуемым метаболизмом.

Статины и генотип аnoЕ Выяснению влияния генетических изменений в путях метаболизма липидов (включая ХС) на вариабельность ответа на статины был посвящен ряд исследований. Вначале в фокусе таких работ был ЛНП-рецептор, однако позже были исследованы другие гены, вовлеченные в метаболизм липопротеинов. Изучению подверглись все статины, и было получено много позитивных результатов в том смысле, что изучаемые гены могли влиять на эффективность этих препаратов. Тем не менее редкое воспроизведение полученных данных и небольшой размер выборок могли указывать на систематическую ошибку, связанную с публикацией работ с положительным результатом, или на случайную вариацию. Одним из наиболее изученных генетических факторов является генотип аполипопротеина (аnо) Е. АnоЕ — один из основных белковых компонентов хиломикрон, липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), ремнантных частиц и липопротеинов высокой плотности (ЛВП), который служит лигандом для рецептор-опосредуемого катаболизма этих частиц при
участии рецептора ЛНП и рецептора аnоЕ.

В популяции существует полиморфизм аnоЕ с наличием 3 основных аллелей ε2, ε3 и ε4, кодирующих 3 основные изоформы апоЕ: преобладающую изоформу Е3 и две мутантные — Е4 и Е2. Проведено много исследований по исследованию ассоциации генотипа апоЕ с реакцией липидов плазмы на различные гиполипидемические лекарства. Данные, полученные по статинам, противоречивы. Исследования, проводившиеся среди пациентов разных групп с использованием разных статинов, показали, что генотип апоЕ может влиять на гиполипидемический ответ статинов. Чувствительность к статиновой терапии была обычно выше у носителей апоЕ2. У этих пациентов при приеме статинов отмечалось более выраженное снижение уровня ХС ЛНП или апоВ, а также большее повышение уровня ХС ЛВП по сравнению с таковыми у носителей апоЕ3 и Е4 [5—9]. Однако, по сравнению с гомозиготами по апоЕ3 у носителей апоЕ4 отмечалось меньшее снижение уровня ХС ЛНП [6, 9—11]. В свете этих данных можно было объяснить, почему у гомозигот с апоЕ4 отмечается тенденция к использованию более высоких доз при лечении статинами и меньшая приверженность к те...

Малышев П.П., Мальмакова З.Ю., Мешков А.Н., Кухарчук В.В.