Фарматека №3 / 2021
Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на эффективность применения лозартана у пациентов с артериальной гипертензией I–II степеней
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия;
2) Клиника ЛМС, Москва, Россия
Обоснование. Антагонисты рецепторов ангиотензина-II (АРАII, сартаны) являются одним из препаратов выбора лечения артериальной гипертензии (АГ). Применение антигипертензивных препаратов не для всех больных в одинаковой степени эффективно. Лозартан метаболизируется до активного метаболита под воздействием цитохрома CYP2C9. Ген, кодирующий данный фермент, имеет несколько полиморфизмов, влияющих на его активность.
Цель исследования: оценить влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на гипотензивную эффективность терапии лозартаном.
Методы. В исследование был включен 81 пациент. На первом этапе проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и генотипирование по аллельным вариантам CYP2C9*2 и CYP2C9*3. На фоне монотерапии лозартаном оценивали активность изофермента CYP2C9 по отношению концентрации метаболита лозартана E-3174 к таковой лозартана в моче. В зависимости от результатов генотипирования по CYP2C9 пациенты были разделены на две группы, сравниваемые между собой: первая группа – носители аллеля CYP2C9*1/*1 и вторая – CYP2C9*2, CYP2C9*3. На втором этапе через 3 месяца оценивали различные параметры СМАД и эффективность проведенной терапии между двумя группами.
Результаты. Была выявлена ассоциация полиморфных аллелей CYP2C9 с неэффективностью терапии лозартаном (ОШ=8,13; 95% ДИ от 2,75 до 23,98). Сравнительный анализ данных СМАД показал, что среднее и максимальное систолическое и диастолическое АД в конце исследования было достоверно выше у носителей вариантных аллелей CYP2C9*2 и *3. Дельты между значениями СМАД до и после терапии были достоверно выше у носителей варианта CYP2C9*1/*1. Результаты фармакокинетического исследования не выявили какого-либо влияния полиморфизмов гена CYP2С9 на концентрацию в моче лозартана и его метаболита.
Заключение. Носительство аллельных вариантов CYP2С9*2 и CYP2С9*3 ассоциируется со снижением гипотензивного эффекта лозартана.
Введение
Основное значение фармакогенетических исследований в области изучения артериальной гипертензии (АГ) связано с поиском новых путей для оптимизации лечения АГ. Исследования последних лет показывают, что вариабельность фармакологического ответа на прием различных антигипертензивных препаратов в значительной степени определяется генетическими особенностями [1].
Одними из основных препаратов лечения АГ являются антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII, сартаны) [2]. Несмотря на появление новых препаратов в этой группе, лозартан по-прежнему остается самым часто назначаемым (45% среди первичных назначений АРА) [3]. Однако его применение далеко не для всех больных в одинаковой степени эффективно.
По фармакокинетическим свойствам лозартан является пролекарством, антигипертензивная эффективность которого обеспечивается его активным метаболитом Е-3174. E-3174 имеет более высокую аффинность в отношении АТ1-рецептора и больший период полувыведения, таким образом обеспечивая основное антигипертензивное действие [4]. Активный метаболит в основном образуется под действием фермента CYP2С9 [5]. По данным исследований, проведенных in vitro, E-3174 также образуется под действием CYP3A4, однако в исследованиях in vivo при применении лозартана в терапевтических дозах значимого вклада CYP3A4 в метаболизм лозартана не выявлено [6].
Ген CYP2С9 имеет ряд генетических полиморфизмов, влияющих на его активность. К наиболее изученным и распространенным в общей популяции полиморфизмам гена CYP2C9 относятся аллели CYP2C9*2 и *3. Они характеризуются сниженной активностью [7], что ведет к нарушению образования активного метаболита E-3174 [8].
При этом отмечаются существенные межпопуляционные отличия в частоте встречаемости полиморфных аллелей. Так, CYP2C9*2 чаще встречается у европейцев (11,7%) и американцев (6,6%), тогда как CYP2C9*3 – среди азиатов (3,4% в Восточной Азии и 11,3% в Южной) и африканцев (5,6%) [9].
В Российской Федерации из-за широкого этнического разнообразия частота данных генов также неоднородна. Так, CYP2C9*2 чаще встречается среди русских и армян и почти отсутствует среди представителей монголоидной расы: якутов, бурятов, тувинцев. CYP2C9*3 широко распространен среди народов Северного Кавказа: черкесов, лакцев, аварцев и даргинцев [10].
В литературе показано влияние полиморфизма гена CYP2C9 на фармакокинетику лозартана. У гомо- и гетерозиготных носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 («медленные» метаболизаторы) выявлено значительное снижение скорости образования и концентрации метаболита E-3174 [11, 12]. U. Yasar et al. показали, что у гомо- и гетерозиготных носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 после приема лозартана максимальная концентрация Е-3174 оказалась достоверно ниже, чем у лиц с «диким» типом CYP2C9*1/*1 [13]. Эти данные подтвердились и в дальнейших работах. Так, у лиц с генотипом CYP2C9*1/*3 через 6 часов после приема лозартана в дозе 25 мг/сут. отмечно достоверно более низкое отношение концентрации Е-3174 к концентрации лозартана в моче...
